不同类型幽门螺杆菌感染与胃黏膜炎症程度和胃液pH值的相关性研究

王铁汉

北京燕化医院 消化科，北京 102500

0 引言

幽门螺杆菌（H.pylori）感染在慢性胃炎的病因中占有最重要的地位[1]，同时，H.pylori也被世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）正式列为第一类致癌因子。因此，无论是《H.pylori胃炎京都全球共识意见》[2]，还是《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[3]，均强调所有H.pylori阳性者均有必要治疗。但是近来，较多报道提示H.pylori也存在很多潜在的益处，同时许多地区H.pylori的感染率与胃癌患病率不相符合，甚至相反。本研究通过检查和分析感染不同类型H.pylori的慢性非萎缩胃炎患者胃黏膜的炎症程度及胃液pH值水平，为临床合理确定H.pylori的根除方案及后续的抑酸治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2019年3月-2021年3月北京燕化医院消化科门诊患者，符合研究条件并完成全部相关检查，并同期在健康管理中心的健康体检者共有533例，其中男224例，女309例，年龄范围24～80岁，平均为51.1岁。所纳入患者均由高年资具有专业资质的临床医生结合《中国慢性胃炎共识意见（2017年，上海）》[1]及H.pylori检测分型进行诊断及分组。13C-尿素呼气试验阳性提示现症感染。幽门螺杆菌抗体分型检测：CagA和/或VacA抗体阳性，确定Ⅰ型H.pylori感染；Ureas抗体单一阳性，确定Ⅱ型H.pylori感染。结合上述标准，433例非萎缩性胃炎患者分组如下。Ⅰ型感染组308例，男123例，女185例，平均50.6岁；Ⅱ型感染组125例，男60例，女65例，平均51.2岁。选取100例健康体检者作为正常对照组，男41例，女59例，平均52.2岁。三组性别（χ2=1.76，P=0.223）、年龄（F=1.55，P=0.723）差异无统计学意义，见表1及表2。

表1 各组患者性别分布情况

表2 各组患者年龄分布情况

排除消化道和消化腺的其他器质性疾病，血、便常规及生化检查均正常，胸、腹部影像学无异常，无吸毒、酗酒、内分泌疾病及精神疾病等病史。所有研究对象要求既往未进行H.pylori根除治疗，入组前1个月停用抑酸药物、黏膜保护剂、胆碱能受体拮抗剂、促动力剂、非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），1个月内未应用过抗菌药物，以避免药物对胃液酸碱度及H.pylori检测的影响。所有对象胃镜检查时间均设定在上午，以尽可能使研究对象的生理状态保持一致。

1.2 实验设备及材料

使用PENTAX EPK-i内镜系统（日本宾得医疗公司）、一次性内镜喷洒管WF-2423PB（上海威尔逊光电仪器公司）、pH值精密试纸（上海三爱思试剂有限公司）、POC ONE红外光谱呼气分析仪（广州华友明康广电科技有限公司）、尿素[13C]呼气试验诊断试剂盒（北京华亘安邦科技有限公司）、幽门螺杆菌抗体分型检测试剂盒（深圳市伯劳特生物制品有限公司）、双目生物显微镜BH312，BX50-3220（日本欧林巴斯公司）。

1.3 检查项目

13C-尿素呼气试验、幽门螺杆菌抗体分型检测、电子胃镜检查、胃窦黏膜活检、胃液pH值检测、胃黏膜组织病理学检查。

1.4 观察指标

观察所有纳入患者的胃黏膜病理炎症程度以及胃液的pH值，进行组间炎症程度比较、组间及正常对照组进行胃液pH值比较。

1.5 统计学分析

采用SPSS 21.0统计学软件进行t检验、χ2检验或Fisher确切概率法。

2 结果

2.1 黏膜组织的病理图片慢性非萎缩性胃炎

内镜下表现可出现黏膜充血、出血、糜烂、也可伴有水肿，病理不提示胃黏膜萎缩或化生。胃黏膜炎症程度：根据黏膜层慢性炎细胞的密集程度和浸润深度是否局限黏膜层的1/3、2/3或占据全层而分为轻度、中度和重度，见图1。正常对照组（100例），临床无胃部相关症状，13C-尿素呼气试验除外H.pylori感染，H.pylori抗体阴性，胃镜下黏膜未见明显异常，病理提示单个核细胞每高倍视野小于5个，背景无中性粒细胞浸润，见图2。

图1 慢性非萎缩性胃炎黏膜HE 染色（×100）

图2 正常胃黏膜HE 染色（×100）

2.2 Ⅰ型H.pylori感染组

患者胃窦黏膜重度炎症所占比例高于Ⅱ型H.pylori感染组，而轻度炎症所占比例低于Ⅱ型H.pylori感染组（见表3）。

表3 Ⅰ型H.pylori 感染组、Ⅱ型H.pylori 感染组黏膜炎症程度比较

2.3 与正常对照组相比

两组患者胃液p H 值差异无统计学意义（P>0.0 5），组间的p H 值也无统计学差异（P>0.05）（见表4及表5）。

表4 Ⅰ型H.pylori 感染组、Ⅱ型H.pylori 感染组与正常对照组胃液pH 比较

表5 Ⅰ型H.pylori 感染组与Ⅱ型H.pylori 感染组组间pH 比较

3 讨论

在消化道肿瘤中，胃癌，尤其是胃腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，临床调查并未发现其死亡率和发病率一同下降的趋势[4]。目前所知，肠型胃癌（在胃癌中占有最大比重）发生模式为正常胃黏膜，经过浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠化生、异型增生至胃癌[5]。理论上，打断上述演变过程中的任一环节，尤其是在慢性胃炎阶段，如果能够阻止炎症的进一步加重，便能有效防止癌症的发生。

目前已经有证据显示，相对于非感染者，感染H.pylori的患者胃黏膜炎症等级较高[6]。同时有研究显示，感染H.pylori的患者，其发生胃癌的危险性要远远高于未感染者[7]。张万岱等[8]等通过大样本调查发现，国内自然人群H.pylori的总感染率为56.22%。故针对H.pyiori感染者，进行根除治疗是必要的。但与之相反的证据也广泛存在。学者们发现，在印度和中东地区的胃癌发病率与H.pylori感染率明显不相关[9]。Uemura等[10]也发现，在日本人群中，H.pylori感染与胃癌没有直接因果关系。综合当前报道[11]发现，针对反流性食管炎、Barrett食管及食管腺癌，H.pylori可能存在潜在的好处。还有报道[12]发现，H.pylori感染与哮喘的发作负相关。由此可见，无差别根除 H.pyiori也是不严谨的。H.pyiori引起慢性胃炎以至胃癌这一过程需要细菌毒力、宿主易感性和环境因素的共同参与。细胞毒素相关蛋白A（cytotoxin associated protein A，CagA）和空泡毒素（vacuolating cytotoxin A，VacA）是最重要的毒力因子[13]。这些具有不同抗原决定簇的抗原蛋白刺激机体免疫系统产生相应的多种抗体。胡玢婕等[14]研究发现，不同的抗体与H.pyiori感染引起疾病的严重程度及预后有密切关系。同时，随着胃黏膜炎症程度的提高，CagA抗体和VacA抗体的阳性率也逐渐升高[15]。本研究提示，Ⅰ型H.pylori感染患者，即含有CagA和/或VacA的H.pylori感染者，胃黏膜病理检测的重度炎症比例高于II型H.pylori感染患者，即不含有上述毒素的H.pylori感染者；而II型H.pylori感染患者胃黏膜病理检测的轻度炎症比例高于Ⅰ型H.pylori感染患者。也就是说，CagA和或VacA更倾向于加重胃黏膜的炎性改变，从而增加胃癌的风险，而CagA和或VacA阴性的H.pylori感染上述风险就要小得多。

正常人体胃内的酸性环境是保证人体生理代谢的必要条件。但目前不管是根除H.pylori还是其他酸相关疾病的治疗，质子泵抑制剂（PPIs）都应用十分广泛。综合当前资料报道，长期应用PPIs，可出现维生素B12的水平降低[16]、镁和铁的缺乏[17=18]、骨质疏松与骨折[19]，增加感染的风险[20]以及高促胃液素血症与恶性肿瘤发生的风险[21]。还有学者报道长期应用PPIs有导致肌病的风险[22]。为此美国胃肠病学会[23]组织专家对长期使用PPIs的风险和获益进行综述，并根据现有已经发表的研究证据提出了最佳实践推荐建议来指导临床。

在本研究中，无论是Ⅰ型H.pylori感染组患者还是Ⅱ型H.pylori感染组患者，其胃液pH值与正常对照组相比，差异均无统计学意义，并且两组间的胃液pH值相比较，也无统计学意义。提示无论哪一类型的幽门螺杆菌感染，对患者胃液pH值水平均无明显影响。理论上，活动性H.pylori感染可致泌酸腺体萎缩[24]；H.pylori感染可在胃黏膜表面形成炎性改变，炎症累及胃底和胃体时可导致胃酸分泌减少；H.pylori通过尿素酶分解尿素产生氨，中和胃酸，升高胃液pH值。但同时不同程度的感染者胃内H.pylori定植的数量和定值的部位不同，可能尚未影响胃底和胃体黏膜的泌酸功能；定居于胃窦的H.pylori升高局部的pH值，通过负反馈刺激胃泌素的分泌，也可增加胃酸的分泌。多种因素和机制相互作用，导致H.pylori感染对胃酸分泌的影响不明显，从而导致胃液pH值结果的多样化。本结果与部分学者的研究结果一致[25]。故目前在根除H.pylori的治疗方案中，无论是包含PPIs的三联七天治疗方案，还是包含PPIs和铋剂的14d治疗方案，疗程均是有限制的。并结合本实验数据，H.pylori感染对患者胃液pH值水平无明显影响，故针对H.pylori阳性的患者，不支持长期应用PPIs。

综上所述，H.pylori是酸相关疾病及胃部肿瘤重要的危险因素，根除治疗具有重要意义，并可作为胃癌一级预防措施。这依然作为主流观点为大家所接受。但是，我国自然人群的H.pylori总感染率高，涉及的人口多，因此治疗所有阳性感染者并不现实，且会增加社会的经济负担。同时发现，目前根除方案的成功率在不断下降，为提高根除率而增加治疗药物的数量和延长疗程导致的不良反应也逐渐增加[26]。因此针对非肿瘤高风险及既往耐药的H.pylori感染者，行幽门螺杆菌分型检查对于以后的指导治疗有借鉴意义，同时，对其进行长期的抑酸治疗也没有理论根据。