首例猪心移植患者去世，我们学到什么？

2022年1月10日，美国马里兰州，全球首个猪心脏移植手术

当地时间3月9日，美国马里兰大学医学中心发布声明称，全球首例接受基因编辑猪心脏移植患者—大卫·贝内特（David Bennett）去世。

57岁的贝内特此前患有严重的心脏病。在多次等待人类心脏移植无果后，他同意接受基因编辑猪的心脏，成为了这项实验性异种移植手术的患者。从1月10日接受手术至今，这位患者在术后存活了两个月。目前医学中心尚未透露具体死因。

作为异种移植领域的一个巨大且历史性的突破，这项手术自顺利结束以来，一直被广泛讨论与关注。虽然贝内特的猪心移植仅持续了两个月，它依然是划时代的医学进步：手术因为没有人体排异而迅速失败，而是工作了近两个月。这在当前捐赠器官严重短缺的背景下，依然具有里程碑意义。

这在当前捐赠器官严重短缺的背景下，依然具有里程碑意义。

就在前不久，人们还在为这项突破性的手术能够成功而感到惊喜与雀跃。几十年来，全世界的医生和科学家一直在追求实现将动物器官移植到人体内的目标，即异种器官移植。

据悉，器官移植是目前挽救终末期器官衰竭患者的重要医疗手段。许多患者因终末期器官衰竭，而苦苦等待器官移植。但目前移植所用器官仍依赖于人类捐赠。

据世界卫生组织（WHO）统计，全世界每年大约有200万人需要器官移植。但阻碍患者的最大难题不是技术问题，而是器官供体的严重短缺—全球平均器官供需比不足1∶20。以美国为例，平均每天有十几人在等待中去世，移植的缺口很大。

器官移植的供体缺乏问题，在全球范围内都是十分严峻的，开发同种器官移植的替代技术，可以说是迫不得已。目前，全球科学家团队一直在尝试在做猪器官异种移植研究，通过对猪进行基因改造，使其尽可能减少对人体免疫系统的排异反应。

2014 年，全球首個在“移植子宫”内孕育的婴儿降生

随着CRISPR–Cas9基因编辑技术的出现，减少对人体免疫系统的排异反应的猪器官变得更为容易获得，这使得异种器官移植取得了重大进展。而在马里兰大学医学中心进行的贝内特的猪心脏移植，使用的是经过10种基因修改的猪器官。

这项手术也是近几个月来，许多尝试用基因编辑猪的器官替代人体器官的开创性手术之一。不久前，纽约大学朗格尼健康中心的外科医生，也曾将同一批基因编辑猪的肾脏移植到两位脑死亡的患者身上。移植器官开始在人体内工作后表现正常，器官移植常见的排斥问题并没有出现。

上述移植手术所用的猪器官均来自Revivicor公司。由于猪器官移植还受到猪的供应量和监管部门的限制，目前只有来自Revivicor拥有符合规格的设备，以及临床级的基因编辑猪。Revivicor开发的基因编辑猪于2020年12月通过了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，可用于人类治疗及食物制造。

Revivicor首席执行官David Ayares表示，他20年以来一直在尝试基因编辑猪的开发，测试各种基因改造是如何造成人类和其他灵长类动物的排异反应。为了制造用于移植的猪心脏，他们敲除了3个引发人体免疫系统排异反应的猪基因，并放入了6个人类基因，以使猪器官尽可能被人体免疫系统所接受。

在评估每一个基因修改时，需要考虑更多科学技术与伦理问题。

虽然这种组合似乎起了理想中的效果，但David Ayares也指出，在评估每一个基因修改时，需要考虑更多科学技术与伦理问题，“因为这些修改也有可能对人体有害”。

值得一提的是，并非所有猪器官移植的可操作性都是一样的：猪肺由于过于脆弱，而难以移植到灵长类动物身上，且经常出现排异反应。这意味着其他器官的临床试验仍需要一段时间来准备。

近几个月以来，几项尝试用基因编辑猪的器官替代人体器官的开创性手术，似乎均取得了不错的试验结果。

纽约外科医生在去年10月宣布，他们已成功将在基因编辑猪的肾脏移植至一名脑死亡的人类患者身上，该器官正常工作并产生尿液54小时。

今年1月，阿拉巴马大学伯明翰分校的外科医生也报告称，他们成功地将基因编辑猪的肾脏移植至一名57岁脑死亡男子体内，肾脏正常工作并产生尿液3天。

拥有人类免疫基因的转基因迷你猪“Xeno”的第二代

进行心脏移植手术的外科医生巴特利·格里菲斯博士（左）与贝内特

这无疑推动了更多异种器官移植的试验出现。然而最初，研究人员向FDA申请在人体内进行基因编辑猪心脏移植的临床试验时，却遭到了否决。研究团队的主要负责人马里兰大学外科医生Muhammad Mohiuddin透露，FDA希望研究人员先将心脏移植到10只狒狒体内，以进行充足的临床试验。

但贝内特为研究团队提供了一个能够直接进行人体移植的机会。此前贝内特已经接受了近两个月的心脏手术治疗，但由于严重心律失常而无法接受人工心脏泵。同时，由于此前曾有不遵守医嘱的前科，他也不能接受人体器官移植。

在没有其他有效治疗方案的情况下，FDA最终批准了为贝内特进行基因编辑猪的心脏移植手术。

这一手术给数百万需要器官移植的患者带来了希望。但贝内特依然在移植手术两个月后去世。进行移植手術的外科医生巴特利·格里菲斯博士（Dr. Bartley Griffith）表示，医院的工作人员对贝内特的去世感到震惊。

目前医学中心尚未透露具体死因，仅提到了贝内特在去世几天前病情突然恶化，并拒绝了积极抢救，和家人通话后平静地离开人世。医院发言人表示，目前尚不清楚是否是由于排异反应造成的，在他去世时，没有发现明显的原因。

不过依然有专业人士认为，这有较大的概率是移植术后排斥反应造成的：手术用的猪心脏虽然针对超急性排斥反应，和猪基因组中潜伏的病毒，进行了基因敲除，同时导入了部分人类基因，但是对引起急性免疫排斥和慢性排斥反应的基因靶点尚未做处理，因此发生器官排斥，在理论上是依然存在的，只是心脏能够工作多久的时间问题。

据悉，医学中心计划在彻底检查结束后，将调查结果发表在医学期刊上。

此前在手术顺利完成后不久，澳大利亚悉尼大学退休移植外科医生Jeremy Chapman曾指出，如果贝内特的手术被证明是成功的，那么将有更多研究团队将尝试类似的手术试验。

对此，相关的监管及伦理部门需要尽快定义患者获得猪器官的条件资格。Jeremy Chapman认为，“移植器官等待时间过长”的理由，并不足以证明这种高度实验性且依然存在风险的手术是合理的，对于肾脏等其他器官而言更是如此，因为大多数等待肾移植器官的患者可以选择接受透析治疗。

Jeremy Chapman将其形容为使用实验性癌症药物：由于这些药物过于危险，因此不能在依然有其他治疗选项的患者身上使用。他表示，有关部门需要判断，这项实验手术与等待移植器官相比，究竟哪个风险更大。

但不可否认的是，在捐赠器官严重短缺的背景下，贝内特的尝试依然让成千上万患有肾脏、心脏和其他器官疾病的患者有了新希望，人类也距离实用化基因编辑动物器官人体移植的目标又近了一步。

格里菲斯博士表示，贝内特是位勇敢而高尚的病人，其勇气和坚定的求生意志将为全世界数百万人所熟知。

贝内特的儿子也发表声明表示，盼望这个故事可以成为希望的开始，而非结束，“希望从他的手术实验中获取的东西将造福未来的患者，也希望有一天，每年造成如此多患者去世的器官短缺现象能够结束。”

责任编辑吴阳煜 wyy@nfcmag.com