单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤11例临床分析

张 旭 董 菲 田 磊 赵 伟 李 敏 崔 龙 王继军 景红梅

(北京大学第三医院血液内科，北京 100191)

单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤(monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma，MEITL)在既往的淋巴瘤分类中归于肠病相关性T细胞淋巴瘤Ⅱ型(type Ⅱ enteropathy-associated T-cell lymphoma，type Ⅱ EATL)[1]，2016年WHO淋巴瘤分类将其列为非霍奇金淋巴瘤的单独亚型[2]。其受累部位以小肠最为常见，常规肠镜难以到达病变部位，故早期诊断难度较大。治疗上虽以化疗为主，但由于侵袭性高，易发生肠穿孔、肠梗阻等急性并发症，大部分患者仍需外科手术。回顾既往关于该型淋巴瘤临床诊治的研究报道，2项纳入病例数在30例以上的多中心研究均提示本病预后差[3,4]；国内文献中关于本型淋巴瘤的研究报道大多为病理特征分析[5～7]，而针对诊断、治疗及预后的文献多为个案报道[8,9]。本研究回顾性分析我院2014年5月～2021年5月收治的11例MEITL资料，其中9例接受外科手术，旨在总结分析该类型淋巴瘤的临床特征及诊治结果，并探讨外科手术在MEITL诊治中的作用。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本组11例，男10例，女1例。年龄27～69岁，中位数58岁。主要资料见表1。

表1 11例单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤患者临床资料及随访结果

6例因急腹症就诊，其中例1、3、5、7、9突发剧烈腹痛，腹部CT或腹平片提示腹腔游离气体，诊断肠穿孔；例2腹痛进行性加重，停止排便排气，腹部CT提示小肠占位，直径约6 cm，诊断肠梗阻。

另5例为亚急性或慢性病程，中位病程4个月(1～6个月)。腹痛2例，其中例4行腹部CT示空肠部分肠管管腔扩张、肠壁增厚、浆膜面模糊，周围肠系膜多发肿大淋巴结，例8行全身PET/CT示小肠多段肠壁不均匀增厚伴代谢增高，腹腔及肠系膜多发小淋巴结；例10腹泻、腹部包块；例6反酸、吞咽困难，行胃镜检查提示食管占位性病变(来诊前外院胃镜及手术，缺少具体记录)；例11咳嗽，抗感染治疗无效，胸部CT提示双肺多发斑片状影迅速进展。

1.2 诊断及治疗方法

6例急腹症均行急诊开腹手术，例9肠穿孔见腹腔广泛粘连严重，距离Treitz韧带约2 m处见一段空肠壁明显增厚扩张并破裂，破口约4 cm，破口处形成包裹性脓肿，行小肠肿瘤切除、远端旷置、近端造瘘术；例1、3、5、7肠穿孔术中均见小肠破口，例2肠梗阻见回肠肿瘤直径约10 cm，粘连成团，近端肠管扩张水肿，以上5例均行小肠部分切除吻合术。6例手术病理均诊断MEITL。

5例亚急性或慢性病程患者中，例6因吞咽困难、胃镜发现食管占位行食管癌根治术，例8因腹痛、PET/CT示小肠占位伴代谢增高行腹腔镜小肠部分切除吻合术，手术病理均诊断MEITL。例4因腹痛、腹部CT示空肠部分肠管扩张行小肠镜，镜下见空肠中下段环周巨大溃疡，覆厚白苔，周边黏膜红肿，取组织活检病理诊断MEITL。例10因腹泻、腹部包块行结肠镜，镜下见直肠-乙状结肠巨大肿物，环肠腔几乎全周，大小约17 cm×5 cm，表面有溃疡形成，取组织活检病理诊断MEITL。例11因咳嗽、肺部病变迅速进展行支气管镜，支气管肺泡灌洗液免疫分型提示异常成熟T细胞淋巴瘤，进一步完善胃镜、结肠镜，结肠镜下见升结肠至直肠多发黏膜粗糙不平，形态不规则、片状，表面可见糜烂、浅溃疡形成，取组织活检病理诊断MEITL。

淋巴瘤的诊断和分型依靠组织病理学(图1)，2014～2016年采用2008年版WHO关于淋巴造血组织肿瘤分类标准[1]，2017～2021年采用2016年版[2]。结外病变位于小肠7例，结直肠1例(例10)，同时累及小肠和结肠1例(例5)，小肠和食管1例(例6)，结肠和肺1例(例11)。疾病分期采用Lugano胃肠道淋巴瘤分期体系[10]，Ⅰ期3例，Ⅱ1期1例，Ⅱ2期4例，Ⅳ期3例。

本研究11例确诊后均接受化疗，5例一线化疗方案为CHOPE(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松+依托泊苷)，3例为CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)，1例EPOCH(依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星)，1例GDP(吉西他滨+顺铂+地塞米松)，1例GemOx(吉西他滨+奥沙利铂)。其中例4经小肠镜确诊淋巴瘤，CHOPE方案化疗2周期后出现肠梗阻，行腹腔镜中转开腹小肠部分切除吻合术，术后继续规律化疗7周期；例10接受自体造血干细胞移植。

2 结果

9例接受手术者术后均恢复良好并化疗，手术与术后首次化疗的中位间隔时间为31 d(17～49 d)，术后首周期化疗后均未发生严重的腹腔感染或手术伤口感染。

一线化疗2～4周期后复查PET-CT或CT、MRI进行疗效评估，依据中国淋巴瘤治疗指南[11]推荐采用Lugano 2014评价标准，4例完全缓解(CR)，3例部分缓解(PR)，4例疾病进展(PD)。7例一线化疗后达CR或PR患者中，6例在1～7个月后出现疾病复发或进展，并接受二线化疗；4例一线化疗PD患者中，例11因疾病迅速进展在确诊3个月后死亡，另3例均接受二线化疗。二线化疗方案包括GDP、DICE(异环磷酰胺+顺铂+依托泊苷+地塞米松)、IVE(异环磷酰胺+依托泊苷+表柔比星)与中剂量甲氨蝶呤交替等。

10例因疾病进展死亡，中位生存期14.5月(3～25月)。1例生存(例10)，随访时间70个月，仍为CR，该例男性，起病年龄27岁，病变部位为结直肠、腹腔及腹膜后淋巴结(依据影像学检查)，治疗方案为CHOPE方案化疗6周期达CR后续贯自体造血干细胞移植。

3 讨论

MEITL是罕见的高度侵袭性结外淋巴瘤，既往淋巴瘤分类将其归于肠病相关性T细胞淋巴瘤Ⅱ型，随着对疾病研究和认知的深入，目前认为该类淋巴瘤在病因学及病理表现上均与炎症性肠病无关，2016年版WHO淋巴瘤分类将其列为一种独立的疾病[2]。文献[4,12]显示，与肠病相关性T细胞淋巴瘤多见于北欧地区不同，MEITL在亚洲国家常见；MEITL患者常有腹痛、体重下降、消化道穿孔或梗阻等症状，一般不会发生乳糜泻。病理诊断方面[13]，组织学表现为形态单一、体积中等或偏小的异型肿瘤细胞浸润肠壁全层，缺乏炎症背景，无凝固性坏死表现，肿瘤及周围黏膜可见肠绒毛萎缩，隐窝结构破坏；免疫表型大部分肿瘤细胞表达CD3、CD8及CD56，不表达CD4、CD5、CD30，TIA-1、MATK多为阳性，EBER阴性，少数病例不表达CD8或CD56，或同时表达CD4、CD8；肿瘤细胞可异常表达CD20，但结合其他B细胞标记物(如CD79a、PAX5)可与B细胞淋巴瘤相鉴别。

本型淋巴瘤目前尚无标准化的治疗方案，NCCN指南[14]推荐首选临床试验，可选择的一线化疗方案包括CHOP、CHOPE、EPOCH等，辅以放疗、自体造血干细胞移植等手段。外科手术并非淋巴瘤治疗的常规方法[11]，但由于MEITL早期诊断困难，且疾病侵袭性高，易发生肠穿孔、肠梗阻等并发症，文献[4,15]报道超过2/3的患者在病程中接受外科手术。本研究通过回顾性分析我院收治的11例MEITL资料，总结分析该类型淋巴瘤的临床特征、治疗及预后。

本组11例受累部位以小肠最常见(9例)，其次为结直肠(3例)，与文献[16]报道相符。6例在确诊前出现肠穿孔、肠梗阻等急性并发症，亦符合本病早期诊断困难、后期常有并发症的特点。9例接受手术，2例未手术病例的病变位于结直肠、肺，均经肠镜病理确诊，病程中均未出现严重的局部并发症。对于外科手术后短期内化疗是否增加手术并发症和化疗不良反应，以及手术干预是否影响患者预后等问题，尚未见临床报道。本组9例接受手术者中，5例确诊前肠穿孔，1例确诊前肠梗阻，1例化疗过程中肠梗阻，因急性肠道并发症行手术治疗，另2例分别为小肠占位、食管占位性质不明，行外科手术，均有明确的手术指征。9例术式包括开腹小肠部分切除7例，腹腔镜小肠部分切除1例，食管癌根治1例，手术与术后首次化疗的中位间隔时间为31 d，最短17 d，首次化疗后均未发生严重的腹腔感染或手术伤口感染，提示术后在密切监测和积极治疗的前提下进行化疗是安全的。

在外科手术对肠道淋巴瘤预后的影响方面，Kim等[17]的研究纳入250例局限性肠道弥漫性大B细胞淋巴瘤(Lugano分期Ⅰ/Ⅱ期)，结果显示，相比于单纯化疗，外科手术联合化疗可提高CR率[85.3%(139/163)vs.64.4%(56/87)，P<0.001]，降低复发率[15.3%(25/163)vs.36.8%(32/87)，P<0.001]。Hong等[18]的研究包括82例小肠受累的淋巴瘤，结果显示，相比于单纯化疗，外科手术联合化疗可提高5年无进展生存(progression-free survival，PFS)率(44.7% vs.15.8%，P=0.007)及5年总生存(overall survival，OS)率(55.3% vs.19.7%，P=0.022)。与其他常见累及胃肠道的淋巴瘤亚型不同，MEITL具有起病隐匿、侵袭性高等特点，Yi等[3]的多中心回顾性研究包括42例MEITL，其中28例(67%)为Lugano Ⅰ、Ⅱ1、Ⅱ2期，32例(76%)手术，37例(88%)化疗，中位OS为14.8月(95%CI：2.4～27.2月)，该研究证实，接受化疗(18.5月vs.1.2月，P<0.001)、自体造血干细胞移植(31.3月vs.6.8月，P=0.001)均可延长OS，但未对外科手术干预与预后的关系进行分析。本组11例，其中8例(73%)为Lugano Ⅰ、Ⅱ1、Ⅱ2期，9例(82%)手术，11例(100%)化疗，中位OS为18月(3～70月)。本类型淋巴瘤早期诊断困难，局部并发症发生率高，外科手术在本病的诊疗过程中可起到辅助明确诊断、治疗肠道并发症、切除病灶、减轻肿瘤负荷的作用，但对于手术干预对本亚型淋巴瘤预后的影响，仍需大样本量的研究。

综上所述，MEITL是一种罕见类型的淋巴瘤，起病隐匿，常因急腹症首诊，一般依靠手术或肠镜等方式获得组织病理标本明确诊断；治疗上以化疗为主，外科手术常用于肠道并发症的治疗；本病侵袭性高，对目前的治疗反应差，预后差。