初级与次级预防性使用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子在卵巢癌初始肿瘤细胞减灭术后化疗的价值*

李小丹 郭红燕 李 圆

(北京大学第三医院妇产科,北京 100191)

70%的卵巢癌患者就诊时已发展为晚期，以手术为主、辅以术后化疗是目前的标准治疗方案[1，2]。在术后化疗方案中，一线方案是紫杉醇和卡铂联合化疗(TC方案)[3，4]，但最常见的化疗副反应为骨髓抑制。其中中性粒细胞减少症为最常见且较为严重的化疗副反应，常存在增加患者致死性感染、被动延迟化疗和化疗药物减量的风险，从而影响整个术后化疗效果，增加肿瘤复发和死亡的风险[5]。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF)是预防和治疗严重中性粒细胞减少症的标准方法，在恶性肿瘤化疗中预防应用PEG-rhG-CSF能降低中性粒细胞减少的发生[6，7]，但目前PEG-rhG-CSF治疗和预防卵巢癌术后化疗导致的骨髓抑制并无统一标准，尤其是初级预防性应用(在第一疗程化疗后24～48 h应用PEG-rhG-CSF)与次级预防性应用(前一次化疗结束后出现3、4度中性粒细胞减少，在后续化疗疗程结束后24～48 h应用PEG-rhG-CSF)是否存在临床效果的差异性，且不同给药方案后若发生3、4度中性粒细胞减少如何更合理地进行补救，如添加重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)等均尚不明确。本研究回顾性分析2019年1月～2020年6月我院76例卵巢癌初始肿瘤细胞减灭术后行TC方案化疗并预防性应用PEG-rhG-CSF的临床资料，旨在探讨初级与次级预防性应用PEG-rhG-CSF在卵巢癌初始肿瘤细胞减灭术后化疗的价值。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本研究为多中心研究，经北京协和医院伦理审查委员会批准(批文号：JS-2135)。本研究为回顾性分析，申请豁免执行同意签字。收集2019年1月～2020年6月在我院行开腹初始肿瘤细胞减灭术，术中未行腹腔化疗，术后经妇科、肿瘤科、影像科、病理科等多学科专家进行讨论决策，需行TC方案静脉化疗4～6疗程，且化疗后预防性应用PEG-rhG-CSF的上皮性卵巢癌患者。病例选择标准：手术病理诊断为上皮性卵巢癌，术中未行腹腔化疗，术后行TC方案静脉化疗(紫杉醇剂量为175 mg/m2，卡铂剂量为AUC 5-6)，化疗后预防性应用PEG-rhG-CSF。排除标准：①第4个疗程或以后进行次级预防性应用PEG-rhG-CSF；②存在肝肾功能不全等不适合化疗的内科疾病、血液病、非中性粒细胞降低导致的化疗间隔延长或减量；③化疗过程中出现外院化疗而导致诊疗资料不完善。

本研究最终纳入76例，年龄(52.3±12.4)岁。BMI 24.16±3.52。术前白细胞计数(6.72±2.41)×109/L，术前中性粒细胞计数(4.73±2.42)×109/L，手术与第一疗程化疗间隔时间为(18.9±8.0)d。1例因急腹症就诊，其余75例因腹胀和(或)盆腔肿物入院。根据开始预防性应用PEG-rhG-CSF的化疗疗程分为2组，初级预防组纳入49例，次级预防组纳入27例。初级预防组合并原发性高血压8例，2型糖尿病3例，次级预防组分别为6、2例。2组除BMI外差异均无显著性(P>0.05)，见表1。基于2组BMI存在统计学差异，进一步以BMI为协变量、分组为固定因子、每个疗程中性粒细胞减少程度为因变量进行协方差分析，BMI在主体间效应的P值均>0.05，由此认为尽管2组BMI存在统计学差异，但这种差异在本研究中并未产生明显的影响效应。

表1 2组一般资料比较

1.2 方法

化疗导致的中性粒细胞减少是指使用骨髓抑制性化疗药物后引发外周血中性粒细胞绝对值(absolute neutrophil count，ANC)降低，根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语评价标准(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)5.0将中性粒细胞减少分为4度：1度，1.5×109/L≤ANC<2.0×109/L；2度，1.0×109/L≤ANC<1.5×109/L，3度，0.5×109/L≤ANC<1.0×109/L；4度，ANC<0.5×109/L。初级预防组从第一疗程开始在每一疗程化疗结束后24～48 h皮下注射PEG-rhG-CSF 6.0 mg(3.0 mg/支)，次级预防组为前一次化疗结束后出现3、4度中性粒细胞减少，在后续每一化疗疗程结束后24～48 h皮下注射PEG-rhG-CSF 6.0 mg(18例在第二疗程开始应用PEG-rhG-CSF，9例在第三疗程开始应用PEG-rhG-CSF)。2组患者化疗结束后每3 d监测静脉血常规，若出现2～4度中性粒细胞减少，行rhG-CSF 5 μg/kg皮下注射治疗，至ANC从最低点恢复至≥2.0×109/L后停止用药。

1.3 观察指标

①每一疗程化疗后中性粒细胞减少的比例；②3、4度中性粒细胞减少需接受rhG-CSF治疗的例数；③因中性粒细胞减少导致重复住院率；④因中性粒细胞减少导致化疗延迟发生率(化疗延迟的标准：上一个疗程结束后21～28 d因ANC<1.5×109/L无法如期进行下一疗程化疗)。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 2组每一疗程中性粒细胞减少发生率

在第一、二疗程中，初级预防组3、4度中性粒细胞减少发生率明显低于次级预防组(均P=0.000)，第三疗程及以后2组中性粒细胞减少发生率差异无显著性(P>0.05)，且随着疗程的推进，次级预防组呈现略优于初级预防组的趋势，见表2。

表2 2组每一疗程中性粒细胞减少发生情况的比较

2.2 2组中性粒细胞减少后需要补充rhG-CSF率、重复住院率和化疗延迟发生率

在整个化疗过程中，初级预防组9例中性粒细胞减少后需补充rhG-CSF，发生率18.4%(9/49)，次级预防组22例，发生率81.5%(22/27)，2组比较差异有统计学意义(χ2=28.711，P=0.000)。初级预防组2例因中性粒细胞减少需重复住院，发生率4.1%(2/49)，次级预防组7例，发生率25.9%(7/27)，2组比较差异有统计学意义(χ2=6.002，P=0.014)。初级预防组1例因中性粒细胞减少导致化疗延迟，发生率2.0%(1/49)，次级预防组5例，发生率18.5%(5/27)，2组比较差异有统计学意义(χ2=4.431，P=0.035)。

3 讨论

卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，因缺乏典型症状、体征，发现时常为中晚期。即使通过手术可以一定程度上消除肉眼可见病灶，但仍存在残存病灶、术后复发等问题。化疗是卵巢癌手术后重要的辅助治疗。国内外多数妇科肿瘤中心均推荐以铂类为基础的联合化疗为卵巢癌首选化疗方案[8]，其中紫杉醇和卡铂联合方案被认为是大多数卵巢癌一线化疗方案中的首选方案[3,4]。紫杉醇和卡铂最主要的不良反应是血液学毒性反应，最常见的是中性粒细胞减少症。严重的中性粒细胞减少会增加致死性感染的发生风险，增加治疗费用及住院时间，导致化疗延迟或药物减量，最终影响肿瘤治疗效果。中性粒细胞来源于骨髓造血干细胞，从原始粒细胞分化为中性粒细胞需要7～14 d，1个原始粒细胞经过增殖发育，最终生成832个中性粒细胞；粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)是中性粒细胞发育分化的重要调控因子[9]。rhG-CSF和PEG-rhG-CSF是目前临床常用的G-CSF，主要用于化疗后中性粒细胞减少的预防。rhG-CSF需要每日皮下注射，给患者带来很多不便，PEG-rhG-CSF通过偶联PEG和rhG-CSF而成，延长药物半衰期，无须连续多日给药，允许一次给药。单剂量PEG-rhG-CSF可有效预防化疗后中性粒细胞减少，且多剂量PEG-rhG-CSF也符合治疗安全标准[6，7]。此外，PEG-rhG-CSF 2002年获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，并被广泛认为是预防和治疗严重中性粒细胞减少症的标准方法。在恶性肿瘤化疗中预防应用PEG-rhG-CSF确能降低中性粒细胞减少的发生[6，7]。

肺癌、乳腺癌、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤化疗后预防性使用PEG-rhG-CSF可有效降低中性粒细胞减少的发生率[10～12]。纳入本研究的患者均为上皮性卵巢癌且行初始肿瘤细胞减灭术后采用紫杉醇联合卡铂方案化疗。该方案是引发中性粒细胞减少的中危方案，近期手术史又增加化疗引起中性粒细胞减少的风险[5]。本研究2组患者均近期行肿瘤细胞减灭术，是引起化疗后中性粒细胞减少的高危因素之一。因此，术后第一疗程化疗引发中性粒细胞减少的风险较后续化疗疗程增高。在术后第一疗程化疗中，次级预防组并未采取任何预防措，中性粒细胞减少发生率高达92.5%(25/27)，其中3、4度中性粒细胞减少占66.6%(18/27)，分别显著高于初级预防组发生率8.2%(4/49)、8.2%(4/49)。在第二疗程，次级预防组中性粒细胞减少发生率仍明显高于初级预防组，随着化疗疗程的继续进行，第三疗程以后的各个疗程化疗中，2组中性粒细胞减少发生率差异已无统计学意义。可见，初级预防性使用PEG-rhG-CSF在第一、二疗程化疗中较次级预防更有效避免中性粒细胞减少的发生，随着化疗疗程的推移，2组中性粒细胞减少的发生趋于接近。部分患者肿瘤期别早，术后常规诊疗方案为4个疗程，可见初级预防仍比次级预防更有优势。

本研究预防化疗后中性粒细胞减少的措施为化疗结束48 h后预防性应用PEG-rhG-CSF。PEG-rhG-CSF是重组人粒细胞集落刺激因子和单甲基聚乙二醇的结合体，具有不易酶解、药物半衰期长、免疫原性和抗原性低等优点[13，14]，每个化疗周期应用1次即可，使用方便，可有效预防化疗后中性粒细胞减少的发生。初级预防组中性粒细胞减少发生率尤其是3、4度中性粒细胞减少发生率均显著低于对照组。一旦发生严重的中性粒细胞减少，患者常需要补充rhG-CSF，其中20%～30%需住院接受治疗[15]。本研究中，3、4度中性粒细胞减少大多发生在化疗后第7～14天，此时应及时补充rhG-CSF，但无论门诊治疗或住院治疗，都会增加患者的感染风险和经济负担。次级预防组因第一疗程化疗后未预防性应用PEG-rhG-CSF，3、4度中性粒细胞减少发生率较高，是补充rhG-CSF发生率显著高于初级预防组的原因之一。次级预防组在化疗后第7～9天发生4度中性粒细胞减少也成为患者重复住院的主要原因。发生在下一疗程化疗前的3、4度中性粒细胞减少若不能及时改善，还会被动延迟化疗间隔，影响化疗效果。

综上，卵巢癌初始肿瘤细胞减灭术后化疗过程中初级预防性应用PEG-rhG-CSF可显著降低中性粒细胞减少的发生率，减少中性粒细胞减少相关重复住院率，保证化疗周期如期顺利进行，为卵巢癌患者术后化疗提供更有效预防中性粒细胞减少的方案提供循证依据。