宫颈癌淋巴结转移的术前评估研究进展

郭 莉 肖美玲 强金伟

宫颈癌是世界上发病率和死亡率第四高的女性恶性肿瘤[1]。每年约有52.8万例女性发生宫颈癌，并有26.6万例女性死于宫颈癌。宫颈癌的发病率在25岁之前较低，25~40岁之后呈持续、大幅度上升。近些年来，宫颈癌患者发病年龄越来越趋于年轻化。

欧洲妇科肿瘤学会（European Society on Gynecological Oncology，ESGO）指南指出，对于未发生淋巴结转移的早期宫颈癌患者，根治性子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫是其标准治疗方案。术前或术中一旦发现淋巴结受累，应避免对患者进行子宫切除，首选治疗方案为根治性放射治疗。早期宫颈癌患者通常可成功治愈，5年总体生存率约为91%。然而，一旦发生转移，5年生存率可急剧下降至16%［2］。另一方面，随着标准手术方案的广泛应用，约90%的非转移性淋巴结被常规切除，导致各种并发症的发生，如盆腔淋巴管囊肿、神经血管损伤和粘连等［3］。

目前用于评估淋巴结转移的检查方法主要有前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLNB）、MRI、PET‑CT以及PET‑MRI等。SLNB通常于宫颈深部间质注射吲哚菁绿，前哨淋巴结为最先出现固定强度荧光信号处的淋巴结，然后将此淋巴结切除并送冰冻及常规病理检查。SLNB是对早期宫颈癌进行病理超分期的有效手段，宫颈癌的前哨淋巴结常出现在闭孔及髂外淋巴结［4］。有研究［5］报道，对于肿瘤直径<4 cm，术前和术中诊断淋巴结转移阴性，且国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期低于ⅡA的患者而言，SLNB诊断盆腔淋巴结转移的假阴性率为0.08%，灵敏度为99.6%，阴性预测值高达99.9%。影响SLNB评估局域淋巴结转移诊断效能的关键危险因子是肿瘤大小。当肿瘤直径<2 cm时，SLNB对前哨淋巴结的检出率为94.5%，灵敏度为100%，阴性预测值高达100%；而当SLNB应用于肿瘤直径>2 cm时，前哨淋巴结的检出率仅为80.1%，灵敏度下降为89.3%，阴性预测值为94.9%［6］。因此，SLNB仅适用于直径<2 cm的肿瘤；此外，关于如何规范地进行SLNB，例如进行双侧还是单侧淋巴结切除，临床尚存在争议。因为SLNB具有一定的侵入性及有创性，目前在临床广泛开展尚有一定的局限性［3］。

MRI具有优越的软组织分辨率及多方位、多参数、功能成像等特点，可清晰地显示宫颈的解剖层次，较准确地判断肿瘤的部位及大小，肿瘤对宫旁、邻近器官及盆壁的浸润程度，目前已成为宫颈癌诊断及分期最常用的影像检查手段［7-8］。盆腔淋巴结转移的MRI形态学诊断标准如下：淋巴结短轴>0.8 cm；形态呈圆形，轮廓不规则，脂肪门缺失；弥散加权成像呈高信号；增强后呈不均匀增强，中央可见坏死［3，9］。但常规MRI判断淋巴结转移的准确性一般。一项基于15项研究（997例宫颈癌患者）的荟萃分析［3］结果显示，常规MRI形态学标准诊断淋巴结转移的合并灵敏度仅为51.2%，合并特异度为89.2%。这主要是因为形态学标准不能准确诊断出正常大小淋巴结内的微转移，也不能准确区分炎性肿大淋巴结与转移性淋巴结［3］。Wu等［10］利用单指数、双指数和拉伸指数模型评估弥散加权成像在宫颈癌盆腔淋巴结状态的应用价值，结果显示，转移性淋巴结的D和α值要显著高于非转移性淋巴结，D和α在鉴别转移性与非转移性淋巴结的ROC曲线下面积（AUC）值分别为0.63和0.62；与淋巴结的形态学特征一样，多b值弥散加权成像得出的弥散参数同样无法可靠地区分转移性和非转移性淋巴结。其可能的原因如下：首先，周围组织的容积效应可能影响弥散参数。其次，在淋巴结中经常观察到坏死，尤其是在较大的转移性淋巴结中，导致细胞密度降低和细胞外空间扩大，水分子运动受限变小。第三，除了肿瘤细胞密度外，基质微环境，包括结缔组织分数和间质流体压力，也会影响弥散参数。

PET‑CT及PET‑MRI不仅可提供直观的解剖信息，亦可从细胞层面提供相关分子代谢的信息，从而能较全面地评估宫颈癌原发病灶、淋巴结转移以及转移病灶的情况。PET‑CT评估宫颈癌盆腔淋巴结转移的标准为SUVmax>2.5，淋巴结短径>0.5 cm［11］。研究［12-13］报道PET‑CT对评估宫颈癌原发灶及淋巴结转移具有较高的灵敏度，尤其是对直径0.5~1.0 cm淋巴结的检出，弥补了常规MRI对正常大小淋巴结内微转移的局限性。目前关于PET‑MRI评估宫颈癌淋巴结转移的研究并不多。Weissinger等［14］报道PET‑MRI诊断淋巴结转移的特异度为100%，但灵敏度仅为33.3%。淋巴结大小是检测转移的最重要影响因素，因为PET‑MRI仅能识别直径大于0.5 cm的转移淋巴结。PET‑MRI和前哨淋巴结单光子发射计算机体层成像(SPECT）‑CT的联合应用可将淋巴结转移的检出率提高至75%［14］。但PET‑CT和PET‑MRI也有局限性：①对直径<0.5 cm淋巴结的检出灵敏度较低，对无明显18F‑FDG摄取的微小淋巴结转移灶存在一定的假阴性；②18F‑FDG并不具备肿瘤特异性，也不能准确区分炎性肿大淋巴结与转移性淋巴结。③昂贵的检查费用限制了其在临床的广泛应用。

近年来，影像组学与深度学习等智能影像计算方法成为了医学影像研究及计算机科学领域新兴的研究热点。影像组学的核心是通过提取感兴趣区内的高维特征数据来定量描述病变的属性，识别不同癌症间以及癌症不同亚型间影像表型的差别，通过标准化图像获取和自动化图像分析，影像组学能为疾病的诊断、疗效及预后预测提供精确的信息。深度学习是模仿人脑的工作模式，通过已标注数据，使用多层神经网络对数据集进行训练并形成自动预测。相较于其他的机器学习，深度学习具有更强的自我驱动性，在分析图像等复杂数据时表现良好。Xiao等［15］和Wu等［16］分别报道影像组学与深度学习模型均可准确预测宫颈癌的淋巴结转移。在Xiao等的研究中，影像组学列线图在训练组和验证组的诊断效能，即AUC分别为0.882和0.893。在Wu等的研究中，基于肿瘤区域和瘤周区域的对比增强T1加权成像的深度学习模型表现出较好的诊断效能（AUC为0.844）。基于深度学习模型和MRI上淋巴结状态的混合模型的诊断效能可进一步提升（AUC为0.933）［16］。

综上所述，SLNB对淋巴结转移的检出率最高，但仅适用于直径<2 cm的宫颈肿瘤，且因为其具有侵入性及有创性，目前在临床广泛开展尚有一定困难。而MRI形态学标准不能准确诊断出正常大小淋巴结内的微转移，也难于准确区分炎性肿大淋巴结与转移性淋巴结。多b值弥散加权成像的弥散参数亦无法可靠地区分转移性和非转移性淋巴结。PET‑CT和PET‑MRI从分子代谢的角度评价宫颈肿瘤的功能代谢状态及淋巴结转移情况，可提高早期宫颈癌灶的检出率和0.5～1.0 cm转移淋巴结的诊断率，但由于受部分容积效应的影响，对直径<0.5 cm转移淋巴结的检出率较低。基于MRI的影像组学与深度学习在宫颈癌的淋巴结转移及宫旁浸润的初步研究中显示了很好的诊断效能，但该诊断模型尚未在前瞻性、多中心的研究中验证。