中性粒细胞/淋巴细胞比值对骨科术后感染诊断价值的M eta 分析

郑小龙，卿绍攀，严芳林，赖仕章，张 锐，蒋 成

（1.川北医学院临床医学系，四川 南充 637000；2.川北医学院附属医院骨科，四川 南充 637000）

骨科术后感染出现的概率为1%～30%[1，2]，严重者可致化脓性骨髓炎、脊髓炎甚至瘫痪，具有一定的特殊性。早期预测对避免感染所致的临床结局恶化，减轻患者的经济负担具有重要作用[3，4]。外周血炎症标记物能提供一定程度的感染信息，比细菌培养更及时、经济、易于使用[5]。最近，有研究证实中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）在预测肾移植后尿路感染[6]、剖宫产术后感染[7]、糖尿病足溃疡感染[8]、肝硬化患者细菌感染[9]等方面极具价值。然而，NLR 对骨科术后感染的诊断效能仍不统一[10，11]。本研究使用Meta 分析的方法对NLR 诊断骨科术后感染的文献进行分析，量化NLR的诊断效能，旨在为其骨科术后感染诊断提供循证医学支持，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献筛选及质量评价 对Cochrane Library、PubMed、EMbase、万方、CNKI、维普、CBM 进行检索。搜集建库至2021年2月所有评价和探究NLR 对骨科术后感染诊断价值的试验研究。中文数据库检索“中性粒细胞/淋巴细胞比值、诊断、感染、术后、预测”。英文数据库检索“NLR、Neutrophil to lymphocyte ratio、Infection、Postoperative”。检索策略均采用主题词加自由词方式，同时完善同义词、近义词检索以提高查全率。搜集评价NLR 对骨科术后感染诊断价值的试验研究。记录排除文献数量及原因，提取所需信息，进行文献质量评价，由2 位研究人员独立进行，并交叉核对，若有异议则由第3 位研究者处理。资料提取：①一般信息：作者、年份、国家、列数、男女比、平均年龄及手术类型等；②完整的四格表诊断性试验数据及灵敏度、特异度等。质量评价标准：QUADAS2 评分。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①感染金标准为细菌培养阳性；②能获得规范、完整的四格表数据（TP真阳性数、FP 假阳性数、FN 假阴性数、TN 真阴性数）；③文献研究目的包含对NLR 对骨科术后感染诊断价值的评价；④NLR 测定样本来源于患者抗菌治疗前的外周静脉血。排除标准：①分组不详；②个案报道、系统综述、动物研究、非临床研究；③文献研究病例过少（＜10 例），非诊断性研究文献。

1.3 统计学分析数据处理软件使用Meta-Disc 1.4及Stata 15.1。①异质性：合并数据时采用x2检验（P＜0.05 提示存在一定程度异质性）和I2检验（I2≤50%则说明异质性较小）评估研究间的异质性。若无异质性或者较小，选用固定效应模型；若异质性较高则采用随机效应模型，并判断阈值效应是否存在，寻找并解释异质性来源；②阈值效应：存在则SROC 曲线呈“肩臂状”分布（敏感度和特异度负相关），计算Logit（TPR）vs Logit（FPR）Spearman 相关系数（P≤0.05 提示阈值效应导致了异质性），进行单个因素的Meta 回归、亚组及敏感性分析，探究异质性来自何种因素；③诊断效能：合并灵敏度（sensitivity）、特异度（specificity）、阳性似然比（positive likelihood ratio）、阴性似然比（negative likelihood ratio），制作NLR 综合受试者工作曲线（SROC）求算其曲线下面积（AUC）、Q*指数、以及诊断比值比（diagnose odds ratio）评价NLR 对骨科术后感染的诊断效能；④发表偏倚：选用Stata 15.1 制作Deeks 漏斗图来判定。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征及文献质量评价 共纳入13 篇文献[12-24]，包括研究对象2636 例（男1275 例，女1361 例）。术后感染阳性620 例，术后未感染2016 例，NLR 检测均采自患者外周静脉血，用全自动血细胞分析仪检测，术后感染诊断金标准均为多次细菌培养均提示阳性者。将QUADAS2 评分标准表格化，共14 项条目，所有文献满足条目数在11～13 条，提示纳入文献质量较高。纳入研究基本特征见表1，完整四格数据见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的完整四格数据

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 异质性检验Cochrane-Q 检验发现，合并后NLR的灵敏度（I2=55.70%）、特异度（I2=94.50%）均存在异质性（P＜0.05）。拟合NLR的SROC 曲线不符合典型的“肩臂状”分布（r=0.27，P=0.37），提示无阈值效应。绘制NLR的诊断比值比森林图发现，每个研究的诊断比值比和综合后的诊断比值比不沿着同一条直线分布（P=0.001），提示研究间异质性由阈值效应外的其他因素导致，SROC 曲线见图1、诊断比值比见图2。

图1 SROC 曲线

图2 诊断比值比

2.2.2 合并效应量 结果显示，异质性较明显，采用随机效应模型进行数据合并。合并后的灵敏度为0.76，特异度为0.71，阳性似然比为3.28，阴性似然比为0.32，诊断比值比为11.94，SROC的曲线下面积为0.85，Q*为0.78，合并后的诊断效能见表3。

表3 合并后的诊断效能

2.2.3 异质性来源及发表偏倚 ①Meta 回归：以数据来源国家为中国、样本量≥200 例、年龄≥65 岁、男女比≥1 和手术类型为协变量进行单个因素的Meta回归分析结果显示，样本量（P＜0.05）、年龄（P＜0.01）、男女比（P＜0.05）、手术类型（P＜0.05）可能是NLR 研究间异质性的来源；②亚组分析：发现重新合并后获得的结果无显著变化，表明上述因素并非本研究的异质性来源，见表4；③敏感性分析：作双箱式变量模型发现第1 项[16]、第3 项[12]、第4 项[13]落在图像的非中心区域，分别对上述3 项研究采取单独去除、一并去除后再对剩余研究数据Meta 合并，发现研究结果变化不大，说明此次研究稳定性较好、结果可靠，见表5、图3；④发表偏倚：从Stata 15.1 统计学软件绘制的Deeks’漏斗图发现NLR的回归线和X 轴几乎垂直，不存在发表偏倚（P=0.80），见图4。

图3 双变量箱式图

图4 Deeks’漏斗图

表4 亚组分析

表5 敏感度分析

3 讨论

骨科术后感染极难治愈，因为细菌常顽固性贴附于内外固定物表面，若评估和治疗不及时，则容易导致不良结局[3，4]。细菌培养作为术后感染诊断的金标准，存在培养周期长，不能及时反应机体感染情况的缺点[25-27]，故急需一种简捷的诊断指标。NLR 能同时衡量中性粒细胞对病原微生物的杀伤力和淋巴细胞对机体的免疫能力，反映炎症激活与调节之间的平衡，感染越严重，NLR 就越高[28，29]。

Qu J 等[30]探究NLR 对4683 例患者血液感染的诊断效能（AUC=0.834，灵敏度=75.30%，特异度=93.60%），说明NLR 是优质的预测指标。本Meta 分析汇总结果为诊断比值比=11.94、AUC=0.85、Q*=0.78，提示NLR 对骨科术后感染有较好的诊断价值。灵敏度=0.76、特异度=0.71，诊断灵敏度和特异度中等，前景较好，与上述结果类似。本研究中+阳性似然比=3.28、-阳性似然比=0.32，说明NLR 并不能单独作为确诊或排除感染的指标，颇为不足，但可考虑联合PCT、CRP 等以提高诊断价值（组合后AUC=0.919，灵敏度=78.30%，特异度=97.50%）[31]。本研究有一定的局限：①纳入研究的术后感染程度不一致；②存在一定程度的异质性，虽然进行了Meta回归、亚组和敏感性分析等来探究异质性来源，但无法消除该异质性。

综上所述，NLR 对骨科患者术后感染的诊断有一定准确性，可以作为骨科术后感染的诊断指标，有中等程度的准确性，但不能单独应用以排除或确诊骨科术后感染，可协同其他诊断指标以提高效能。