天然产物丹皮酚的衍生物开发利用研究

王乙颖，张必荣，张志军，张宁琪，刘 波，刘 洋，田光辉

(1.陕西理工大学 化学与环境科学学院，陕西 汉中 723000； 2.陕西天谷药业有限公司，陕西 城固 723212)

1 丹皮酚及其衍生物

丹皮酚(Paeonol，PAE)在常温下为粉状无色针晶，大量存在于萝藦科植物徐长卿以及毛茛科植物牡丹、芍药中，有抗菌消炎、活血化瘀、抗挛利尿、抗过敏、增强免疫功能等药理活性，广泛应用于医药制剂、保健品、化妆品、食品、精细化工品等领域[1]。丹皮酚的提取常采用水蒸气蒸馏法。

丹皮酚易升华,水溶性较差,不利于人体吸收。为了克服这些缺点，人们对丹皮酚的结构修饰和改造进行了大量研究[2]。用丹皮酚合成席夫碱衍生物、NO供体型衍生物、阿魏酸丹皮酚酯、查尔酮等不同类型的化合物，设计合成新型有潜在活性的丹皮酚衍生物，开拓丹皮酚的新用途，并测试丹皮酚衍生物在抗菌消炎、清热镇痛、抗氧化、抗肿瘤等方面的药理活性[3]。丹皮酚衍生物具有潜在的药学价值，其结构修饰成为近年来的研究热点。

2 丹皮酚的结构修饰

2.1 丹皮酚型席夫碱衍生物的合成

对丹皮酚中的羰基衍生制备席夫碱。将丹皮酚与1,3-丙二胺、2-羟基-1,3-丙二胺、糠胺在以乙醇为溶剂的45 ℃条件下控温反应2 h，可得到相应的丹皮酚型席夫碱，丹皮酚缩1,3-丙二胺产率72%、丹皮酚缩2-羟基-1,3-丙二胺产率72%、丹皮酚缩糠胺产率75%。康建军等[4]将水合肼、乙二胺、1,3-丙二胺与丹皮酚在以甲醇为溶剂的85 ℃条件下控温水浴回流2 h，得到三种丹皮酚双席夫碱晶体：(2′-羟基-4′-甲氧基-α-甲基苄基)-二亚胺产率73.4%、双(2′-羟基-4′-甲氧基-α-甲基苄基)-乙二亚胺产率82.3%、双(2′-羟基-4′-甲氧基-α-甲基苄基)-1,3-丙二亚胺产率78.6%。以乙酸催化水合肼、乙二胺、1,3-丙二胺，以乙醇为溶剂在85 ℃条件下控温水浴回流2 h，与去甲基丹皮酚反应，得到三种丹皮酚双席夫碱化合物：双(2′,4′-二羟基-α-甲基苄基)-二亚胺产率66.3%、双(2′,4′-二羟基-α-甲基苄基)-乙二亚胺产率83.5%、双(2′，4′-二羟基-α-甲基苄基)-1，3-丙二亚胺产率77.9%。以丹皮酚和甘氨酸为原料，在乙醇介质中经氢氧化钠催化反应得到丹皮酚亚氨基乙酸钾，产率为70%；丹皮酚亚氨基乙酸钾分别与1,2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1,5-二溴戊烷、1,6-二溴己烷在DMF中控温40 ℃反应，得到五种丹皮酚亚氨基乙酸溴代烷基酯衍生物，产率分别为64.0%、65.3%、67.9%、69.7%、71.8%；再分别与硝酸银在乙腈中控温60 ℃反应，得到五种丹皮酚硝酸酯衍生物，产率分别为76.3%、76.2%、76.2%、79.0%、74.0%。顾红[5]以甲醇为溶剂，将丹皮酚和糠胺加热回流3 h，得到席夫碱溶液，加硼氢化钠反应完毕，以盐酸调节pH为中性，丹皮酚型席夫碱收率为65.6%。将丹皮酚和水合肼溶于甲醇中，加热回流3 h，丹皮酚型席夫碱晶体收率为59%。袁金伟等[6]将丹皮酚和含不同碳数的L-氨基酸酯在甲醇介质中二乙胺催化，控温45 ℃，反应10 h，得到六种新型丹皮酚席夫碱衍生物，物料摩尔比为1∶2.5时收率最高。

丹皮酚中的活性羰基和胺类物质缩合可用氢氧化钠、乙二胺为催化剂，以廉价的甲醇、乙醇作为反应介质，绿色环保，产物易处理，溶剂易回收。丹皮酚型Schiff碱衍生物具有潜在的药理活性，还需深入研究。

2.2 制备NO供体型丹皮酚衍生物

对丹皮酚中的羰基衍生制备NO供体型衍生物。在丹皮酚甲醇溶液中加入溴化铜，溶解后控温60 ℃，回流搅拌6 h，提纯后得到4-甲氧基-2-羟基-α-溴苯乙酮，再将其和AgNO3溶于乙腈中，调控温度50～70 ℃，反应8 h，得到NO供体型丹皮酚衍生物。柏志伟[7]将丹皮酚和溴乙酸用DMF溶解，加入氢氧化钠，控温45 ℃，反应20 min，得到丹皮酚乙酸，产率为81.5%；将其分别与含碳原子数目不同的溴代烷烃溶于DMF，控温50 ℃，以碳酸钾催化，得到五种含碳原子数目不同的丹皮酚乙酸溴代烷基酯，收率分别为81.6%、78.2%、81.4%、84.3%、81.3%，其中丹皮酚乙酸-2-溴戊基酯收率最高、丹皮酚乙酸-2-溴丙基酯收率最低；分别将五种丹皮酚乙酸溴代烷基酯溶于乙腈，加入硝酸银，避光控温60 ℃反应，得到五种NO供体型丹皮酚衍生物，收率分别为94.9%、94.7%、94.5%、89.1%、93.4%，其中丹皮酚乙酸-2-(硝基氧基)乙基酯收率最高、丹皮酚乙酸-2-(硝基氧基)戊基酯收率最低，平均产率为93%左右。

利用丹皮酚羰基上的α-H和酚羟基作为活性位点进行NO供体型丹皮酚衍生物的合成，以α-H为反应活性位点需要两步合成，产率较高，而以酚羟基为反应活性位点需要三步合成，总产率不足60%。NO供体型丹皮酚衍生物的合成均使用了硝酸银，后续处理有麻烦，可进一步对这两个反应活性位点进行试验，寻找硝酸银的低毒环保替代品，探索新型绿色合成路线。

2.3 制备乙酰阿魏酸丹皮酚酯衍生物

对丹皮酚中的羰基衍生制备乙酰阿魏酸丹皮酚酯。对3-甲氧基-4-羟基肉桂酸中酚羟基进行乙酸酐吡啶保护，控温88 ℃，回流6 h，得到乙酰阿魏酸，产率为84.7%；以氯仿为溶剂加入乙酰阿魏酸、吡啶、氯化亚砜，控温85 ℃，回流2 h，得到乙酰阿魏酰氯；向丹皮酚的丙酮溶液中加入乙酰阿魏酸酰氯，以三乙胺催化，控温10 ℃，反应3 h，得到丹皮酚型乙酰阿魏酸酯粗品，收率为62.8%。蒋志勇等[8]对阿魏酸中酚羟基进行乙酸酐吡啶保护，控温88 ℃，回流7 h，得到乙酰阿魏酸，产率为79.3%；以氯仿为溶剂加入乙酰阿魏酸、吡啶、氯化亚砜，控温80 ℃，回流2 h，得到乙酰阿魏酰氯；向丹皮酚中加入乙酰阿魏酰氯的丙酮溶液，以NaOH催化反应3 h，得到乙酰阿魏酸丹皮酚酯，控制投料摩尔比为2∶1，加2.5% NaOH水溶液，控温15 ℃，反应2 h，产物收率达75.2%。对阿魏酸中的酚羟基进行乙酸酐保护，控温90 ℃，反应7 h，乙酰阿魏酸收率高达94.9%；乙酰阿魏酸和丹皮酚以二氯甲烷为溶剂，加入WSCD HCL、DMAP，室温反应3 h，得到乙酰阿魏酸丹皮酚酯，收率为63.3%；取乙酰阿魏酸丹皮酚酯溶于乙腈，加入85%水合肼，控温25 ℃，搅拌2 h，得到阿魏酸丹皮酚酯，收率为60%。

以羰基为反应活性位点进行丹皮酚型乙酰阿魏酸酯的制备，过程中均对阿魏酸的酚羟基进行羟基保护或转化为乙酰基，经过羟基保护或转化的阿魏酸反应活性均有所提高且收率可观，有利于目标产物的合成。羰基作为反应活性位点，需要合成三步，收率逐级递减，总产率不足50%。在酯化反应中，以二氯甲烷为溶剂的WSCD HCL和DMAP催化优于以丙酮为溶剂的三乙胺催化；氢氧化钠催化效果优于三乙胺。

2.4 制备丹皮酚型查尔酮

以丹皮酚乙酰基上的α碳原子作为亲核试剂合成查尔酮。刘存芳等[9]以乙醇为溶剂，以氢氧化钠催化丹皮酚和4-硝基苯甲醛，常温反应2 h，得到β-羟基-1-(2′-羟基-4′甲氧基苯基)-β-(4-硝基苯基)-1-丙酮，平均产率为77.34%；丹皮酚的乙醇溶液加氢氧化钾水溶液，滴加4-甲基苯甲醛的乙醇溶液，常温反应1 h后得到4-甲基-2′-羟基-4′-甲氧基查尔酮，产率为71.57%。赖普辉等[10]将丹皮酚和间硝基苯甲醛乙醇溶液低温混合后滴加10%氢氧化钠溶液，室温反应3 h，得到2′-羟-4′-甲氧基-3-硝基查尔酮，产率为87.4%。

以丹皮酚乙酰基上的α碳原子作为亲核试剂合成查尔酮时，大多选用乙醇为溶剂、氢氧化钾或氢氧化钠为催化剂，还需开发高效的催化剂来提高转化率并制备新型的查尔酮，以弥补查尔酮种类少和提取难的不足。

3 展望

丹皮酚型席夫碱衍生物利用丹皮酚的活性羰基与含不同碳数的胺类化合物进行缩合制备，NO供体型丹皮酚衍生物分别利用丹皮酚羰基上的α-H和酚羟基作为反应活性位点进行制备，乙酰阿魏酸丹皮酚酯利用丹皮酚的活性羰基作为反应活性位点进行制备，丹皮酚型查尔酮利用丹皮酚中乙酰基上的α碳原子作为亲核试剂进行制备，说明天然产物丹皮酚的活性位点高、结构修饰部位多。

丹皮酚衍生物的合成中，以α碳原子作为亲核试剂合成查尔酮的收率普遍高于丹皮酚中活性羰基制备席夫碱、NO供体型丹皮酚和乙酰阿魏酸丹皮酚酯。选用催化剂时，氢氧化钠优于乙二胺。反应溶剂大多选用甲醇、乙醇，价廉环保，后处理简单，溶剂残留少。阿魏酸(3-甲氧基-4-羟基肉桂酸)与丹皮酚(2′-羟基-4′-甲氧基乙酰苯)在酯化反应前，对阿魏酸的酚羟基均进行羟基保护或转化为乙酰基，经过羟基保护或乙酰化的阿魏酸更有利于目标产物的合成。丹皮酚衍生物的合成中，使用了DMF、吡啶和硝酸银等试剂，因此应尝试高效环保型溶剂及催化剂。探索绿色合成路线，设计合成多种类、多功能、高附加值、可规模化生产的丹皮酚衍生物，是目前亟待解决的问题。