临床常用抗抑郁药物不良反应研究进展

王先萍，刘丽容，罗琪丰，周欣萌，戚方怡，陈 光

（台州学院 医学院，浙江 台州 318000）

0 引言

抑郁症是一种比较常见的精神类疾病，包括失去学习兴趣或乐趣、持续悲伤等，并伴有一系列症状，如睡眠或食欲受到严重干扰，感到非常内疚或自我教育价值感低下，感到自己疲倦，注意力不集中，难以做出重要决定，焦虑或身体产生不安，说话或行动比正常慢，无望、有自杀的想法或行为等［1］。世界卫生组织（World Health Qrganization,WHO）公布的最新统计数据显示：全球抑郁症总患病人数约为3.22亿，人口占比估计为4.4%［2］；预计到2030年，它将成为世界第一大疾病负担，是全世界致残甚至自杀的主要原因之一［3］。在中国，因患有精神障碍而导致的死亡率在城市地区达到 3.1%［4］，农村地区达到 2.86%［5］，其中抑郁症占比较高。

抑郁症的发病机制至今尚不清楚，个体差异较大，受环境、遗传等因素的影响。单胺类神经递质假说是目前公认的抑郁症病因学假说［6］。临床常用抗抑郁药包括经典三环类抗抑郁药（TCAs）、四环类抗抑郁药（TCAs）、单胺氧化酶抑制剂（RAMAs）和神经递质再摄取抑制剂（NRIs）［7］。上述这些抗抑郁药物对于不同类型的抑郁症患者具有较好的疗效，但是部分药物不良反应多。本文重点是针对临床常用抗抑郁药的不良反应进行分析总结，以期为临床上合理用药提供一定的理论知识基础。

1 三环类抗抑郁药（TCAs）临床常见不良反应

三环类抗抑郁药，通过抑制特定脑区神经组织突触前膜对5-羟色胺（5-HT）及去甲肾上腺素（NA）的再摄取，提高突触间隙中NA和5-HT的浓度，进而改善突触的传递功能，发挥抗抑郁作用。三环类药物不良反应多，耐受性差。

1.1 多塞平

多塞平是一种非选择性三环抗抑郁药，别名多虑平，具有抗抑郁、抗焦虑和镇静作用，它能抑制中枢神经系统对NA和5-HT的再摄取，增加突触间隙内神经递质的浓度。多塞平对突触后α1、H1、M1受体也有阻断作用，导致不良反应较多。该药物在治疗时常见的一些不良反应为患者口干、便秘、嗜睡、乏力、视物模糊等。

有报道称多塞平可导致心律失常［8］，其机制可能是多塞平阻断心肌细胞钠通道和钾通道，导致心脏收缩力下降，QT传导时间延长，从而导致心律失常。高危（如严重心动过缓、器质性心脏病、水电解质紊乱）人群应避免或减少三环类抗抑郁药的使用。

既往也有相关研究结果表明服用三环类抗抑郁药物可致儿童猝死。另外，临床上有52例患者的临床观察实验结果显示：出现呼吸不规则5例、发热10例，可能原因是阻滞Hl受体所致。该药阻断M1受体产生抗胆碱能作用还可导致肠麻痹，甚至麻痹性肠梗阻［9］。

1.2 阿米替林

阿米替林能显著改善NA和5-HT的功能，同时对肾上腺素系统具有显著的影响。阿米替林具有奎尼丁样作用以及对中枢、外周胆碱能、肾上腺能有拮抗作用［10］，在治疗抑郁症的过程中不良反应的发生率较高，其临床表现主要为恶心、口干、心速过快、失眠、疲乏、视物模糊等。

有资料显示阿米替林可导致白细胞减少［11］，对血液系统的影响达13.21%，其中白细胞减少占8.33%。建议高危人群或长期使用阿米替林者应定期进行血象检查，值得注意的是相关阿米替林说明书上并未提及这一不良反应。有些病人在治疗过程中会出现幻觉、昏迷、头晕、恶心和呕吐等症状，但是减少剂量或停药后症状会自行消失［12］。也有研究报道结果显示：服用阿米替林后偶可引起双下肢局限性水肿，可能原因是阿米替林抗胆碱能和抗肾上腺能作用影响所致。

此外，阿米替林阻断肾上腺素受体可能引起阴茎突然持续勃起、疼痛和不适［13］。患者在怀孕期间服用阿米替林后，可导致胎儿畸形。

1.3 氯丙咪嗪

氯丙咪嗪是一种主要作用于5-HT的三环类抗抑郁剂。临床常见不良反应为口干、疲劳、便秘、眩晕、嗜睡、食欲减退。一些研究发现氯丙咪嗪可引起哮喘发作［14］，口服沙丁胺醇气雾剂可缓解症状。其作用机制可能是氯丙米嗪抑制肾上腺素β2受体，刺激了组胺等过敏物质的释放。

2 四环类抗抑郁药（TCAs）临床常见不良反应

四环类抑郁药药物治疗作用进行效果和三环类相似。四环类抗抑郁药物选择性地阻断突触前膜α2受体，抑制负反馈，增加NE浓度，干扰突触前膜单胺类神经递质再摄取，它还能阻断大脑中的5-HT受体，缓解智力障碍，从而达到抗抑郁的效果。

2.1 马普替林

马普替林可选择性地抑制外周和中枢神经系统NA的再摄取，具有抗抑郁、抗焦虑作用。常见不良反应有口干、便秘、视力进行性模糊、排尿困难、眩晕和心动过速等拮抗胆碱能系统的症状。

此外，还有体位性低血压、皮疹和心电图异常等不良反应，偶尔有癫痫发作和中毒性肝损害。还有一些病例表明马普替林可引起自杀倾向［15］，但其机制尚不确定，若早期用药应监测抑郁症患者的自杀风险，以便及早干预。

2.2 米安色林

米安色林能够选择性地阻断突触前膜NE受体，使突触间隙中NE浓度升高，还能阻断H1受体和5-HT2受体，调节脑内神经递质水平，拥有抗抑郁、抗焦虑和镇静作用。与马普替林相比，米安色林基本没有抗胆碱能作用所致的不良反应，也不存在明显的心血管系统毒副作用，最常见的不良反应为患者口干、便秘、嗜睡。

有研究发现：米安色林可导致骨髓抑制，表现为粒细胞减少或缺乏、白细胞减少和再生障碍性贫血，通常在用药前几周出现，尤其是年轻人群中较多见。米安色林还可导致体位性低血压、血糖浓度变化、头昏、皮疹等，其机制可能是NE受体被阻断。偶可造成一些轻度黄疸、抽搐、肝功能出现异常，过量会导致心脏中毒。

3 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）临床常见不良反应

MAOIs通过可逆性抑制脑内A型单胺氧化酶（MAO-A）、抑制突触前膜内囊泡或突触间隙中儿茶酚胺降解，从而提高脑内NA、DA和5-HT的水平，发挥抗抑郁作用，具有作用快速、停药后单胺氧化酶活性恢复快的特点。它还能改善睡眠质量，对警惕性或短长期记忆基本无影响，并可减少对识别功能的作用。在抗抑郁、抗缺氧方面疗效比较显著，尤其可以适用于伴有心、肾功能障碍的老年抑郁症患者。该类药物用于临床抑郁症治疗的有吗氯贝胺，其常见的不良反应为拟NE和5-HT效应，有恶心、口干、头痛、头晕、出汗、心悸、失眠、体位性低血压等症状［16］。

4 神经递质再摄取抑制剂（NRIs）临床常见不良反应

4.1 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）

SSRIs抑制突触前末梢的血清素转运蛋白（SERT），抑制5-HT再摄取，增加中枢5-HT浓度，激活多个大脑区域突触后5-HT受体，导致血清素信号发生变化，从而使抑郁症得到缓解。SSRIs很少引起严重的不良反应和过量死亡，是全球公认的一线抗抑郁药。

4.1.1 氟西汀

氟西汀可引起的副作用有口干、便秘、头晕、头痛、胃中不适、腹泻、惊恐发作、震颤和白细胞减少等。

（1）近期研究结果表明氟西汀可影响骨代谢［17］，引发骨代谢疾病，直接对破骨细胞的增生和功能活动产生重要影响。不同浓度的氟西汀（0.000 l～100mol/L）对不同组织的成骨细胞和破骨细胞的增生和功能影响各不相同，而且对骨髓间充质干细胞的增生、分化也存在影响。

（2）通过观察52例服用了氟西汀后不良反应的临床情况发现［18］，癫痫患者发作有6例，其中有5例加服奥氮平。近年来，联合非典型抗精神病药治疗各种精神障碍越来越受到重视，但需要注意的是，这类抗精神病药物（如奥氮平）也具有一定的5-HT拮抗作用，与氟西汀联用时可增加突触部位的5-HT浓度，更容易引起癫痫发作。所以，对于这类药物联合使用时一定要谨慎。

（3）在上述52例中，有3例低钠血症患者在使用氟西汀之前都服用了氢氯噻嗪。根据一项最近5年的文献研究发现：至少有8例这样的病例，8 789 000例使用该药的病人，低血钠的发生率为0.006%。其机制是氟西汀可通过激活5-HT3受体引起厌食，厌食可引起老年人低钠血症。

此外，氟西汀可引起眩晕［19］，其研究机制可能是氟西汀有致焦虑副作用，焦虑严重地损害了前庭系统的功能而导致。偶见氟西汀致全身麻木［20］，原因分析不明。

4.1.2 帕罗西汀

帕罗西汀是经美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准用于治疗成人抑郁症、强迫症、焦虑症和更年期血管舒缩症［21］的。由于其巨大的副作用，逐渐淡出人们的视线。临床主要不良反应有口干、恶心、厌食、便秘、头痛、震颤、疲劳和失眠。

（1）帕罗西汀可导致性功能障碍［22］。在108例服用帕罗西汀的患者中，有30%～70%出现性功能障碍，主要表现为性欲减退，且男性较女性在性冲动及性欲减退方面更明显。可能机制为帕罗西汀是市场上抗胆碱能作用较强的SSRI［23］，帕罗西汀会引起性功能障碍，同时与其他SSRIs相比，它更容易引起性觉醒障碍和性快感障碍。

（2）帕罗西汀可引起青少年自杀，这可能与最常见的自杀意念激活有关［24］。此外也有一些相关研究的实验结果表明，其抗胆碱能作用可能造成迟发性运动功能障碍，被称为来自地狱的抗抑郁药。FDA建议不要将其用于儿童和青少年。

（3）通过观察334例服用帕罗西汀的患者，发现帕罗西汀引起低钠血症的发生率为3.5%，老年患者、体重偏低者及女性患者为危险人群。可能机制为帕罗西汀通过激动5-HT3受体引起畏食，畏食可造成低钠血症。

4.2 5-HT和NA再摄取抑制剂（SNRIs）

该类药物通过促进NE、5-HT这两种神经递质的再摄取，有助于增强抗抑郁作用，同时具有5-HT和NE双重摄取抑制作用，在高剂量时还对DA产生摄取抑制作用。由于其对单胺类、胆碱能类等受体的结合力较弱，在药物机制上仅对H1受体有着微弱作用。因此，临床上凡是与这些受体相关的不良反应，如口干、便秘、镇静、尿潴留、视力模糊等症状都很少见［25］。

4.2.1 文拉法辛

文拉法辛的安全性较高，常见的不良反应有疲劳、头痛、嗜睡、出汗和紧张。

（1）有报道显示：文拉法辛急性过量中毒可产生交感神经兴奋症状［26］，主要由于抑制NA的再摄取所致。对262例患者过量吞服文拉法辛而发生胃肠系统症状进行统计发现，这一情况占14.9%。

（2）在 31例文拉法辛不良反应事件中［27］，神经紊乱有 8例（占 17.02%），全身性损害 7例（占14.89%）。此外，还有6例患者有发热症状，这可能与文拉法辛抑制神经递质再摄取的治疗作用有关。

（3）Howell等对235例文拉法辛过量患者的心血管毒性进行了分析，其中24例QTc间期大于450 ms；3例患者分别出现心房颤动、室性心动过速、频发性室性早搏及短阵性室性心动过速，且心率及QTc间期的延长与服用文拉法辛的剂量水平呈正相关。

此外，Batista等曾报道文拉法辛过量可致急性心力衰竭4例；Della Mônica等也报道过文拉法辛可引起眼内压增高，且与剂量相关［28］。

4.2.2 度洛西汀

度洛西汀是一种5-HT和NE双重再摄取抑制剂，常见的不良事件有恶心、头痛等，一般发生在治疗前1周，无须特殊处理，多数患者可耐受。

（1）度洛西汀可引起低钠血症，其机制可能是增加NE，激活蓝斑-视上核NE通路，促进垂体后叶素的释放，使体内水分含量和中心静脉压增高，进而出现低钠血症。

（2）度洛西汀可致嗅觉和味觉障碍，可能与药物的直接促进作用相关。该药物与受体之间的相互作用，导致细胞膜的信息传递功能发生障碍，改变神经递质功能，从而对感觉编码有关的脑区神经网络与调节起作用；还可能与该药物产生的化学物质影响了感觉受体的结合有关，使感觉受体环境中的化学物质或微观环境发生转变。

（3）度洛西汀可引起夜间磨牙症，其机制可能是度洛西汀通过增加腹侧被盖区中大脑皮层5-HT能神经元的兴奋性，上调5-HT能，减少多巴胺的产生，从而引起下颌肌张力障碍。

（4）度洛西汀可引起心率加快，可能原因是服用该药后NE能增加，激活心脏β受体，提高收缩压使心率加快；还会激活血管上的α受体，收缩血管，提高舒张压，造成高血压。

此外，该药物可诱发口腔苔藓样药物不良反应，其可能影响机制是度洛西汀诱导表皮内的CD8+T细胞引起机体产生免疫反应所致；还可造成快速眼动睡眠行为障碍，其可能机制与5-HT能和NE能的上调有关，影响了快速眼动睡眠时的肌肉活动［29］。

4.3 去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药（NASSAs）

作为新型抗抑郁药，米氮平通过拮抗肾上腺素能的α2受体和α2异受体以及阻断5-HT2和5-HT3受体而起作用。因此，它增强了去甲肾上腺素的释放和5-HT-1A介导的5-HT传递。这种双重作用可能是米氮平快速作用的原因［30］，它可以增加患者的慢波睡眠时间，提高他们的睡眠效率。常见的副作用包括有体重增加、食欲增加、嗜睡和镇静。

米氮平还可引起噩梦，是由罕见的慢波睡眠功能障碍增加导致［31］，偶见光敏反应病例，其产生光敏反应的机理可能是增强了米氮平拮抗α1受体结合，从而能够引起血管进行扩张效应。

此外，米氮平可阻断5-HT-2A受体引起多巴胺释放，它可激活纹状体β肾上腺素受体，导致无法静坐［32］。

4.4 去甲肾上腺素能与多巴胺再摄取抑制剂（NDRJs）

NDRJs主要是通过抑制DA及NE的再摄取，从而发挥抗抑郁作用，较少影响5-HT的神经传递功能。安非他酮是继5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制药（SNRI）、5-HT再摄取抑制药（SSRIs）等新型抗抑郁药之后的又一新型抗抑郁药。常见不良反应包括躁动、焦虑和失眠。

（1）安非他酮可增加脑组织中NE含量，提高脑血管α1受体水平，使脑血管收缩导致重度头痛。安非他酮也可增加NE，引起心脏β1受体含量增加，导致心率增加；以及增加NE，引起α1受体增加，从而血管收缩导致血压升高。

（2）安非他酮拟DA能，可引起恶心和厌食；还可使伏膈核D1受体增加，导致性欲、性唤醒和性高潮。一项重要研究报告表明，安非他酮缓释剂较文拉法辛缓释剂更能有效改善性功能障碍。

（3）安非他酮可引起感染，其主要作用机制是机体内干扰素-γ可刺激其产生一氧化氮，一氧化氮作为自由基可预防病毒感染。安非他酮使干扰素-γ浓度大大降低，容易引起病毒感染。

（4）安非他酮通过增加NE，使α1受体增加及警醒度提高，导致谵妄。引起谵妄的危险因素有多种，如物质滥用、尼古丁滥用、精神病发作、同时服用DA能药物等［33］。

另外，安非他酮增加DA能，可以引起D1受体增加，提高警醒度造成焦虑和失眠；也可提高机体冲动性，当患者抑郁和冲动时，促发自杀行为并且使机体警醒度大幅增加。

4.5 5-HT2A受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂（SARIs）

SARIs能够选择性地拮抗5-HT的再摄取，且有较弱的阻滞NA再摄取作用，但对多巴胺、组胺和乙酰胆碱均无作用，亦不抑制脑内单胺氧化酶的活性。

曲唑酮通过抑制5-HT再摄取的同时拮抗5-HT2受体，使突触间隙的5-HT浓度升高从而达到抗抑郁功效，而拮抗5-HT2受体可引起激动不安、失眠、性功能障碍［34］。曲唑酮主要临床副作用为疲劳、嗜睡、头昏、失眠、神经质和震颤、口干、便秘和视物模糊等。

（1）曲唑酮可致锥体外系反应，引发急性肌张力障碍和言语功能障碍，机制可能为曲唑酮代谢物m-氯苯哌嗪抗5-HT-2A受体，可激活5-HT2受体，使DA释放受到抑制，出现锥体外系反应［35］。

（2）也有相关报道提出：曲唑酮可引起粒细胞缺乏症、白细胞病变性血管炎、晕厥和严重头痛，但机制尚不清楚。

（3）亦有曲唑酮过量服用导致QT间期延长、嗜酸性粒细胞相关性肺炎及呼吸系统衰竭、低钠血症及患者癫痫发作、持续性低血压和尖端扭转性室性心动过速的报道［36］。

5 结语

药物治疗是除心理治疗外唯一疗效确切的抑郁症治疗方法，5-HT/NE/DA非选择性或选择性再摄取抑制剂是临床最常用的抗抑郁药，但是它仍存在起效缓慢、无法改善患者的快感缺失和认知能力差等问题，同时会导致患者的性功能障碍等。长期以来抗抑郁新药的研发进展相对较缓，这与临床用药的需求迫切形成鲜明对比。褪黑素受体MT1激动剂、NMDA拮抗剂、CRF1受体拮抗剂和甘丙肽GAL3拮抗剂等新型分子靶向抗抑郁新药正处于临床研究阶段，如能通过临床药效和安全性评价进入临床应用，将会给抑郁症药物治疗提供必要补充。目前，全面系统地认识临床常用抗抑郁药物的不良反应对于临床上合理用药至关重要。