血液透析患者导管相关性血流感染危险因素分析及防治新技术研究进展

尹红粉，陈雯，张玉孟，汤显湖，王润秀

（1.赣南医学院2020级硕士研究生；2.赣南医学院第一附属医院肾内科，江西 赣州 341000）

全球约10%的人口受到慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的影响，全世界有超过200万人接受透析，这一数量仅占需要肾脏替代治疗的人数的一小部分（10%）［1］。隧道式透析导管（tunnelcuffed catheter，TCC）是慢性血液透析（Hemodialysis，HD）患者血管通路的一种重要方法，特别是对于不再可能通过自体或人造血管动静脉内瘘维持透析的患者尤其重要［2］。与使用自体动静脉内瘘（autogenous arteriovenous fistula，AVF）进行透析的患者相比，使用透析导管进行透析的终末期肾病（endstage renal disease，ESRD）患者的全因死亡率更高［3］。除心血管疾病外，感染与该人群的高发病率、高住院率和高死亡率明显相关［4］。据报道，美国每年植入500万个中心静脉导管（central vein catheter，CVC），与40万个血流感染（bloodstream infection，BSI）相关［5］。在国际上，血液透析隧道导管(tunneled catheters for hemodialysis，TCHD)相关性血流感染的发生率为1.1～6.1次/1 000个导管日［6］。

导管相关性血流感染（catheter related blood stream infection，CRBSI）是指留置血管导管期间及拔除血管导管后48小时内发生的原发性且与其他部位感染无关的感染，包括血管导管相关局部感染和血流感染。患者局部感染时出现红、肿、热、痛、渗出等炎症表现，血流感染除局部表现外还会出现发热（＞38℃）、寒战或低血压等全身感染表现。血流感染实验室微生物学检查结果：外周静脉血培养细菌或真菌阳性，或者从导管尖端和外周血培养出相同种类、相同药敏结果的致病菌［7］。

1 危险因素

1.1 年龄老年患者开始透析越来越普遍，高龄是原发性AVF失败和动脉粥样硬化或钙化动脉引起的通畅时间缩短的危险因素，许多老年患者最终不能使用他们的AVF。在那些进行AVF手术预透析的患者中，年龄超过75岁的患者中，六个AVF中只有一个最终用于透析。老年患者比年轻患者更需要隧道式中心静脉透析导管。

MUREA M等［8］针对非老年（18～74岁）和老年（75岁）患者之间导管相关血流感染的风险，进行了一项Cox比例风险回归分析，在这项回顾性研究中，比较了通过隧道式中心静脉透析导管接受HD的老年人（年龄≥75岁）与中青年和老年（18～74岁）患者之间CRBSI的发生率。研究结果表明，年龄≥75岁且接受TCC的HD老年患者发生CRBSI的风险比年轻患者低得多，对于一些老年患者，在未成熟的动静脉瘘或内瘘功能不良的情况下，隧道式中心静脉透析导管可能是一种合适的透析通路。

65%的血液透析患者是间歇性或持续性金黄色葡萄球菌携带者，金黄色葡萄球菌定植具有高度可变性［9］。老年HD患者CRBSI发生率较低的一个潜在解释是鼻孔和皮肤细菌定植减少，与65～74岁相比，年龄≥75岁的患者皮肤感染的发生率显著降低，并且在80岁以上的患者中继续减少。衰老还与汗腺对热刺激的反应减弱、外分泌腺的结构改变和排汗减少有关。随着年龄增长，较低的功能状态可能会对导管造成较小的外部机械应力，这反过来可能会保持皮下隧道的完整性，并减少皮肤细菌的进入和导管生物膜的形成［8-9］。

1.2 导管留置部位CVC留置位置与CRBSI发生密切相关，在锁骨下静脉留置CVC平均持续时间最长，其次是颈内静脉，在股静脉中观察到的持续时间最短，在美国传染病学会（infectious diseases society of America,IDSA)指南中推荐锁骨下静脉作为导管插入的首选部位，其次是颈内静脉和股静脉。此外，使用单腔导管比使用双腔导管CRBSI发生得更晚。事实上，与单腔导管相比，双腔导管观察到的CRBSI发生率更高［10］。而临床实践指南（national kidney foundation-kidney disease outcomes quality initiative，NKF-KDOQI）推荐右颈内静脉（internal jugular vein，IJV）是血液透析导管的首选路径，因为它易于识别、尺寸大并畅通无阻地直通右心房［11］。欧洲肾脏最佳实践（European Renal Best Practice，ERBP）也认为右侧颈内静脉位置是首选的置入部位，其次是左侧颈内静脉，不推荐使用股静脉；由于锁骨下静脉容易狭窄，也不推荐使用［12］。

选择置入隧道式导管的中心静脉的顺序依次是：右颈内静脉、右颈外静脉、左颈内静脉、左颈外静脉、锁骨下静脉或股静脉。当上述血管资源耗竭时，若有技术条件，也可以选择在数字减影血管造影（digital substraction angiography，DSA)引导下无名静脉或上腔静脉穿刺置管或超声引导下髂外静脉穿刺置管。建议只有确定右侧颈部静脉资源耗竭或右侧置管无法完成时，才使用左侧颈部静脉留置导管。与右侧颈部静脉相比，左侧颈部静脉留置导管更易发生导管功能不良和中心静脉狭窄。与股静脉相比，在锁骨下静脉留置隧道式导管具有更好的通畅率和更低的感染率。如果患者没有机会建立动静脉内瘘，则锁骨下静脉留置隧道式导管优于股静脉。但如果患者可以考虑建立上肢动静脉内瘘，则不建议采用锁骨下静脉置管，以减少中心静脉狭窄风险［13］，避免使用股静脉用于成人患者中心静脉通路［14］，因为股静脉部位与较高的CRBSI风险相关［15］。

1.3 导管留置时间留置导管时间越长越可能发生CRBSI，CVC使用时长（≥10天）与感染风险相关。导管留置延长1天，CRBSI风险增加1.8倍。颈部静脉为非隧道式导管（non-cuffed catheter，NCC）原则上使用不得超过4周，如果预计需要留置4周以上，则应当采用TCC。股静脉NCC原则上不超过1周，长期卧床患者可以视情况酌情延长至2～4周［13，16］。

1.4 糖尿病在全球范围内，超过4.5亿人患有糖尿病（＞8%），预计到2045年将增长到7亿以上，超过40%的糖尿病患者发展为CKD，其中相当多的人发展为肾衰竭需要透析或移植治疗［17］。

糖尿病与各种类型的感染有关，特别是皮肤、黏膜、软组织、泌尿道、呼吸道、手术部位等相关感染。这种与感染相关的原因是糖尿病患者的免疫功能低下，不受控制的高血糖通过参与各种机制途径来损害糖尿病患者的整体免疫力［18］。革兰氏阴性菌的高流行率可能是由于患者的免疫功能低下以及滥用抗生素，高龄、多种基础疾病和糖尿病患者通常表现出免疫功能下降，因此更容易发生感染。此外，高血糖环境可能会损害患者的免疫反应，即影响中性粒细胞的趋化、黏附和细胞内杀伤作用以及影响体液免疫，从而增加感染的可能性，因此，糖尿病患者更容易受到感染［6］。糖尿病与感染风险显著相关，已被描述为与血液透析患者感染相关的主要危险因素［19］。

1.5 季节加强预防措施可针对一年中患者导管相关感染和并发症风险较高的特定时间。当对透析结果实践模式研究的数据进行季节性分析时，可以看到调整后的危险比增加，表明夏季月份导管相关感染增加了46%，此时较高的热量和湿度会导致汗液增多和生物膜细菌生长，在这些条件下，防护屏障无法保持黏性，从而导致风险增加。因此，在此期间，应强调加强对导管护理的警惕性和患者教育［20-21］。

1.6 衰弱衰弱是多种生理系统逐渐和持续退化以及在社会支持不足的情况下心理健康状况下降的结果［22］。衰弱具有多维性质，其特点是易受压力因素影响，力量、耐力和生理功能下降。这种情况会增加不良事件的风险，例如住院、死亡等。CKD患者的生活质量、认知能力、身体活动和肌肉质量下降，并伴有非常普遍的症状，如疲劳、恶心和厌食。因此，与肾功能正常的人和患有其他慢性疾病（如糖尿病、慢性阻塞性肺病、癌症和类风湿性关节炎）的人相比，CKD增加了衰弱的机会，老年患者衰弱的风险更大，生命每增加一年，身体衰弱的概率就会增加3%［23］。据报道，依赖透析的CKD患者衰弱的患病率超过60%，衰弱与CKD各个阶段的不良临床结果独立相关，并已反复证明与死亡和住院风险增加有关［24］。

透析患者营养不良也是导致衰弱的重要方面，导致血液透析患者营养不良的常见原因有以下几种：厌食和缺乏营养知识引起的营养摄入不足；尿毒症和透析引起的营养不良；代谢性酸中毒和内分泌功能障碍的影响；精神因素的影响［25］。一项研究报告称，低血清白蛋白会增加血液透析患者的败血症发生风险，营养不良可能是使用CVC透析患者感染率较高的原因［26］。此外，研究发现，衰弱患者的住院次数更多，平均住院时间更长，住院原因往往不同，感染、心血管方面原因最常见［27］。

2 预防中心静脉导管相关血流感染的新技术

大多数CVC相关感染是可以预防的，并且已经实施了不同的措施来降低CRBSI的风险，包括导管插入期间的最大屏障预防措施、导管位置维护、有效的皮肤消毒以及基于抑制源自皮肤或导管接头的微生物黏附在导管上的预防策略。建立持续质量改进计划，教育和培训卫生保健工作者，遵守血管内导管插入和维护的标准化协议，显著降低了导管相关感染的发生率，是最重要的预防措施。一些新技术已被证明能有效降低CRBSI风险，包括使用浸有防腐剂或抗生素的导管和敷料、使用新的中枢模型和使用抗生素封管溶液。

2.1 抗菌剂浸渍导管和敷料在2017年疾病控制和预防中心更新的指南中，氯己定浸渍海绵敷料被认为是用于短期非隧道导管中预防性使用的软膏的替代品［28］。TIMSIT J F等［28］于2012年发表的RCT研究表明，与标准敷料相比，使用氯己定浸渍敷料可显著降低CRBSI的发生率，且有足够的科学证据推荐使用含＞0.5%氯己定制剂进行皮肤消毒［29-30］。一项荟萃分析纳入了13项涉及氯己定敷料与CRBSI之间关系的RCT，包括7 555例患者和11 931根导管，研究发现，使用氯己定敷料显著降低了CRBSI的发生率，支持留置CVC的患者使用氯己定敷料［31］。

关于预防CRBSI的另一项措施是使用抗菌/防腐剂浸渍导管。有研究［30，32-33］表明，使用抗菌/防腐剂浸渍的导管降低了临床研究中CRBSI的发生率和导管相关成本。与标准导管（standard catheters，SC）相比，在股静脉使用经利福平-咪康唑（RM-C）浸渍的导管CRBSI发生率显著降低；在颈内静脉中浸渍氯己定-磺胺嘧啶银（CHSS）的导管的CRBSI发生率低于传统导管［34］。

2.2 导管集线器设备抗菌导管集线器包括Tego中性阀连接器和ClearGuard HD抗菌屏障帽。用于血液透析患者的导管连接器是带有开盖的导管连接器。然而，当前预防导管感染的指南推荐使用封闭式连接器，Tego是一种封闭式连接器［35］。Tego无针连接器在连接到导管集线器时创建一个封闭系统，旨在最大限度地减少污染并降低CRBSI的风险。据报道，在导管接头处使用中性阀连接器，每周更换1次并用生理盐水或肝素锁定，与导管相关性血流感染减少有关［36］。一项对17 145例接受中心HD患者进行的回顾性研究发现，Tego连接器的使用与CRBSI风险降低10%～12%独立相关［37］。另外，与传统的导管帽不同，Tego连接器可以用盐水冲洗和锁定，从而减少对肝素或其他抗血栓锁定溶液的需求。

ClearGuard HD抗菌屏障帽包含一个涂有氯己定的杆，该杆延伸到TC集线器中，每周更换3次，使用肝素锁。氯己定是一种非抗生素抗菌剂，因此选择耐药生物的风险很小。与标准CVC帽相比，使用ClearGuard HD抗菌屏障帽可显著降低血液培养阳性率（56%）［36］。一项前瞻性、整群随机试验比较了使用氯己定帽的血液透析设施与使用含有70%异丙醇的消毒帽的中性阀连接器之间的血流感染率，研究结果表明，与中性阀连接器加70%异丙醇帽相比，使用氯己定帽可使血流感染减少63%。氯己定帽已被美国食品和药物管理局批准用于血液透析导管，有效且耐药风险低，也可显著降低使用CVC的HD患者导管相关感染住院率［28，36，38］。

2.3 导管材料在过去的10年中，透析导管的设计出现了技术进步，旨在减少导管故障、降低感染率并提高其长期效率。聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯和氟碳化合物（聚四氟乙烯）等塑料聚合物的产生提供了可以植入血管内的管道材料。按照目前的标准，既往的这些材料相对容易形成血栓，而且非常坚硬，会导致内皮损伤。当前用于CVC最重要的材料是硅和聚氨酯，这两种材料都具有生物相容性和耐用性。硅胶和聚氨酯导管的总体功能持续时间无显著差异。然而，据观察，硅胶导管的感染率为3.6例/1 000个导管日，聚氨酯导管的感染率3.5例/1 000个导管日［39］。另外，降低急性导管感染率的策略还有添加对病原体有效的抗菌涂层。一项研究表明，与未受保护的导管相比，受保护的导管在预防细菌定植方面具有保护作用，受保护的导管能够将导管的细菌定植减少44%，将导管相关的菌血症减少79%［40］。

2.4 抗菌解决方案

2.4.1 致病微生物血液透析患者菌血症的发生约3/4的致病菌是革兰氏阳性菌，剩余1/4的致病菌是革兰氏阴性菌。在致病微生物中，金黄色葡萄球菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是最常见的致病微生物，其他葡萄球菌，如表皮葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌，也是常见的革兰氏阳性菌。大肠杆菌、肠杆菌属和克雷伯氏菌属是从血液样本中分离出来的常见革兰氏阴性菌。血管通路相关菌血症和导管相关菌血症的致病菌模式相似。血液透析患者与一般人群相比，金黄色葡萄球菌感染率较高，而大肠杆菌感染率相对较低［41］。

抗生素包括庆大霉素、米诺环素、头孢噻肟、头孢唑啉和万古霉素。此外，还包括牛磺罗定和柠檬酸三钠在内的防腐剂。对革兰氏阳性菌最敏感的药物是四环素、替考拉宁、万古霉素、克林霉素、达托霉素和利奈唑胺，对革兰氏阴性菌最敏感的药物是碳青霉烯类、黏菌素、氨基糖苷类和替加环素［42］。在所有研究中，抗生素锁定疗法显著降低了CRBSI发生［41-42］。

2.4.2 抗菌封管溶液抗菌封管剂可能由抗生素或非抗生素溶液组成，两种类型的封管剂在临床试验中均已显示可有效降低导管相关血流感染的发生率。在血液透析中常规使用含抗生素封管溶液可能会导致耐药微生物的出现。因此需开发出更安全的非抗生素封管溶液。

许多随机对照研究已经证实，预防性抗菌治疗能降低CRBSI的发生率，但这种方法并没有被广泛采用，理由是担心可能出现与所用药物相关的抗菌素耐药性。一项研究评估了肝素和预防性抗生素封管溶液对CRBSI高发的血液透析人群临床结果的有效性，该结果表明，使用相同的预防性抗生素锁可显著降低CRBSI，也首次显示了与使用预防性低剂量庆大霉素/柠檬酸盐锁定溶液相关的生存优势，在多变量调整后使死亡率相对降低68%［43］。

使用碳酸氢钠导管封闭溶液在预防CRBSI引起的导管丢失中是一种廉价、安全和有效的方法，其抗感染作用机制是通过减少细菌黏附和防止生物膜形成来抑制细菌增殖。生物膜是指嵌在基质中的一组连贯的细菌细胞，与浮游细菌细胞相比，它更能耐受大多数抗菌剂和宿主防御［44］。生物膜内细菌对抗菌剂的敏感性降低了100～1 000倍［45］。另外碳酸氢钠可以导致细菌的结构、基因表达和膜渗透性发生变化，这些变化将使微生物对人类阳离子抗菌肽的敏感性增加。碳酸氢钠还可以抑制细菌和酵母在琼脂培养基中的生长。低成本和众多优势使碳酸氢钠成为开发锁定解决方案的理想选择［46］。

2.5 皮褶固定导管一项研究选择了222例需要颈内静脉导管进行血液透析的患者，将患者随机分为皮褶缝合组（127例）和标准缝合组（95例）。标准缝合是指将导管的耳朵直接固定在皮肤上；皮褶缝合是指在导管上方、下方形成皮肤褶皱，皮肤褶皱固定导管部分耳朵，再将两边皮肤皱褶缝合到导管耳朵上，以便导管牢固地嵌入到位，其入口和皮肤的自由边缘远离表面。该研究结果表明，皮褶缝合显著降低导管感染率［47］。与目前的传统方法相比，皮褶固定导管可能是一种合适的技术，但还需进一步研究该技术的其他可能和不可预测的并发症。

3 总结和展望

终末期肾病患者数量逐年增加，透析越来越普遍，中心静脉导管在临床上的应用逐渐增多，CRBSI的发生也日益增加，对于临床医护人员而言面临着更严峻的挑战。了解患者发生导管相关性血流感染的危险因素，可以为临床诊疗及降低CRBSI的发病率提供研究思路以及基础临床数据资料，帮助透析患者延长透析导管使用时长。学习预防中心静脉导管相关血流感染的新技术，更有助于减少CRBSI的发生。