P-CTD化疗方案与CTD化疗方案治疗老年难治性多发性骨髓瘤的疗效对比

潘琛琛 朱波波 胡韶

多发性骨髓瘤是一种难治愈的恶性单克隆浆细胞增殖肿瘤，为第二大血液系统恶性肿瘤，临床症状表现为骨骼破坏、高钙血症、贫血、严重机体感染、淀粉样病变及肾功能损害等，好发于老年群体，近年来其发病率呈上升趋势[1～3]。沙利度胺是临床治疗多发性骨髓瘤的一线化疗药物，硼替佐米是新型靶向药物，主要用于难治性、复发性多发性骨髓瘤，目前也是挽救方案的一线用药[4,5]。一方面，难治性多发性骨髓瘤老年患者因身体机能大幅下降及心肺功能等因素采用同种异体造血干细胞移植死亡率高且术后不良反应较大，因此难以耐受造血干细胞移植；另一方面，老年患者免疫功能低下，因而无法耐受大剂量/长程化疗方案[6,7]。因此，探索一种适合老年患者的化疗方案一直是多发性骨髓瘤治疗领域研究的焦点课题。本次研究采用P-CTD 化疗方案与CTD 化疗方案治疗老年难治性多发性骨髓瘤患者，探讨两种化疗方案的优劣。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年1 月至2020 年6 月宁海县第一医院血液肿瘤科收治的63 例老年难治性多发性骨髓瘤患者作为研究对象。其中男性37 例、女性26 例；年龄61～83 岁，平均（67.85±9.37）岁；国际体系（international staging system，ISS）分期：Ⅰ期9 例、Ⅱ期23 例、Ⅲ期31 例；合并症包括：高血压39 例、糖尿病41 例；免疫分型包括：IgG 型27 例、IgA 型19 例、IgD 型7 例、轻链型6 例、未分泌型4 例。纳入标准为：①符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2015 年修订）》的标准[8]并经骨髓检查、X 线检测及血液免疫电泳实验检查确诊；②采用M2（司莫斯丁、马法兰、环磷酰胺、长春新碱和地塞米松）、MP（泼尼松和美法仑）及VAD（阿霉毒、长春新碱和地塞米松）等化疗方案效果不明显或无效。排除标准为：①预生存时间＜6 个月者；②合并其他恶性肿瘤疾病者；③体能较差，经评估难以耐受实验药物者；④治疗依从性差者。按化药方案不同分为两组，P-CTD 组33 例，CTD 组33 例。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有患者均签署研究知情同意书。两组性别、年龄、ISS分期等见表1。两组一般临床资料比较，差异均无统计意义（P均＞0.05）。

表1 两组一般临床资料比较

1.2 方法 对于合并高血压、糖尿病的患者，血压和血糖控制良好后再开始治疗。

1.2.1 CTD 组采用CTD 化疗方案：环磷酰胺注射液200 mg/m2静脉注射，第1～4 天；地塞米松注射液20 mg/d 静脉滴注，第1～4 天，第9～12 天；沙利度胺片睡前口服，初始剂量为50 mg/d，根据患者情况逐渐增加至200 mg/d。4 周为1 个疗程，连续治疗4 个疗程。

1.2.2 P-CTD 组采用P-CTD 化疗方案：硼替佐米注射液1.6 mg/m2皮下注射，第1 天、第8 天和第15 天；环磷酰胺注射液200 mg/m2静脉注射，第1～4 天；地塞米松20 mg/d 静脉滴注，第1～4 天，第8～11 天，第15～18 天；沙利度胺片睡前口服，初始剂量为50 mg/d，根据患者情况逐渐增加至200 mg/d。4 周为1个疗程，连续治疗4 个疗程。

1.3 观察指标 ①临床疗效：患者治疗后采用国际骨髓瘤工作组制定的疗效评价标准[9]评价临床疗效，分严格完全缓解（strict complete remission，sCR）、完全缓解（complete remission，CR）、非常好的部分缓解（very good partial remission，VGPR）、部分缓缓（partial remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（disease progression，PD）。总有效率=（sCR+CR+VGPR+PR）/总例数×100%。②客观指标检测：于治疗前和治疗后采集患者血浆检测M 蛋白含量、骨髓细胞含量、β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）和血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平。③不良反应发生情况：观察并记录治疗期间不良反应发生情况，包括感染、疲劳、纳差、四肢末梢麻木、带状疱疹、反酸及嗳气、腹泻、便秘、骨髓抑制、血栓及皮疹等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。设P＜0.05 为差异有统计意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较见表2

表2 两组临床疗效比较/例（%）

由表2 可见，P-CTD 组总有效率明显高于CTD组，差异有统计意义（χ2=7.47，P＜0.05）。

2.2 两组M 蛋白含量、骨髓细胞含量、β2-MG 及Hb水平比较见表3

表3 两组化疗前后M蛋白含量、骨髓细胞含量、β2-MG及Hb水平比较

由表3 可见，与化疗前比较，两组患者化疗后M 蛋白含量、骨髓细胞含量和β2-MG 水平明显下降，Hb 水平明显升高（t分别=10.13、9.94、29.66、-14.39；6.39、3.42、18.81、-6.28，P均＜0.05），且P-CTD 组治疗后M 蛋白含量、骨髓细胞含量、β2-MG 明显低于CTD 组，Hb 水平明显高于CTD组，差异均有统计意义（t分别=4.97、9.67、11.56、-7.21，P均＜0.05）。

2.3 两组不良反应情况比较见表4

表4 两组患者不良反应情况比较/例（%）

由表4 可见，两组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（χ2=0.64，P＞0.05）。

3 讨论

多发性骨髓瘤是一种难治性血液系统恶性肿瘤，多发于老年人群体。随着我国老龄化不断发展其发病率呈逐年上升趋势[10]。多发性骨髓瘤是因恶性浆细胞在体内异常增殖致血液系统产生大量克隆免疫球蛋白沉积于脏器，致使多克隆浆细胞增殖和免疫球蛋白分泌受到抑制，最后导致反复感染、贫血及高钙血症等，严重威胁患者生命安全。传统一般应用万珂联合化疗，但医疗成本较高昂，一般家庭难以承受。沙利度胺作为免疫调节剂，能够抑制新生血管生成、杀灭基质细胞及骨髓瘤细胞，不良反应较少[11]。临床上，VAD 化疗方案和CTD 化疗方案均需采用沙利度胺，医疗成本低、不良反应少、患者耐受性较高[12]。CTD 化疗方案作为一种低毒高效化疗方案，能够提高不适合异体造血干细胞移植或化疗耐受性低的患者的生存率[13]。根据Hungria等[14]报道，CTD 化疗方案的总有效率达65.3%，略高于本次研究结果56.67%。CTD 化疗方案包含沙利度胺、环磷酰胺和地塞米松。其中，沙利度胺可抑制碱性成纤维细胞生长因子及血管内皮生长因子表达、血管内皮生长因子受体活性，促进细胞因子分娩、刺激细胞毒性T淋巴细胞增生和增强NK细胞对骨髓瘤细胞的杀灭能力；环磷酰胺和地塞米松与沙利度胺联用，可将沙利度胺的抗瘤活性提升35%，能够提升临床疗效[15]。

硼替佐米是一种可逆性蛋白酶抑制剂，多发性骨髓瘤对其敏感性更高，临床采用硼替佐米治疗难治性多发性骨髓瘤，能够显著增加患者生存期[16]。尤其对于ISS 分期Ⅱ～Ⅲ期的老年难治性多发性骨髓瘤患者而言，通过皮下注射给药，能够提高患者的耐受性。本次研究结果显示，联合硼替佐米的PCTD 化疗方案在不良反应总发生率上与CTD 化疗方案没有显著统计学差异。但P-CTD 化疗方案4 个疗程的临床总有效率却高达93.94%，高于CTD方案的56.67%，同时P-CTD化疗方案对患者M蛋白含量、骨髓细胞含量、β2-MG 及Hb 水平的改善作用也显著优于CTD方案，表明P-CTD 化疗方案的疗效更优、实施简便、医疗成本较低、患者耐受性和治疗依从性更高，在安全性方面并不弱于CTD化疗方案。这与Burkhart 等[17]的研究结论基本一致。通常情况下，一旦患者出现不良反应，临床一般是改变硼替佐米剂量，而在本次研究中，对周围神经损伤或炎症所致的四肢末梢麻木，给予甲钴胺或神经营养药物；对腹泻、便秘和骨髓抑制等其它不良反应，采取对症预防即可缓解或消除，并不需停药或改变剂量而影响治疗进程。未发现明显增加不良反应的发生率。有研究提示，在P-CTD化疗方案实施过程中，选择皮下给予硼替佐米，周围神经不良反应发生率更低、患者化疗耐受性更强、给药时间更短、更简便[18]。

综上所述，P-CTD 化疗方案应用于老年难治性多发性骨髓瘤的临床疗效和对M 蛋白含量、骨髓细胞含量、β2-MG 和Hb 水平的改善作用均优于CTD化疗方案，且不良反应并不多于CTD 化疗方案。但是，本次研究样本量较少，观察时间仅为4 个疗程，因此难以考察P-CTD 化疗方案与CTD 化疗方案的远期疗效及预后。故而，P-CTD 化疗方案对老年难治性多发性骨髓瘤疗效维持时间、长期生存等方面的效果需要进一步大样本、多中心及长时段的研究加以验证。