复方丹参滴丸治疗糖尿病外周神经病变随机对照试验的荟萃分析

王馨晨，褚晨亮，范思丹，全世建

（1.肇庆学院食品与制药工程学院，广东 肇庆 526061；2.肇庆市端州区城东柳园社区卫生服务站，广东 肇庆 526061；3.广州中医药大学中药学院，广东 广州，510006）

糖尿病周围神经病变（DPN）作为一种慢性进行性疾病，严重影响自主神经系统和运动功能[1].DPN 症状或临床体征最初从足部开始，慢慢发展到下肢近端及上肢远端，随后使感觉轴突受到影响，导致肢体近端和前干的更多神经病变，因此称为垂死综合征[2-3].神经传导指数是DPN 诊断的金标准[4].复方丹参滴丸（CDDP）具有活血化瘀、理气止痛等作用.近年来，CDDP 由于其在降低血糖、改善微循环、减轻神经炎症和减轻疼痛方面的显著疗效，使其对糖尿病周围神经病变的临床治疗得到广泛应用.虽然有研究指出CDDP可有效治疗DPN，但具体机制并不明确，本研究应用对比SCV 和MCV 指标入手，分析CDDP 治疗DPN 的疗效性和安全性.

1 材料和方法

1.1 数据来源

本研究文献选自电子数据库：EmBase、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中国生物医学数据库（CBM）、中国知网（CNKI）和维普网.

1.2 检索策略

以“复方丹参滴丸”“丹参滴丸”“糖尿病周围神经病变”“糖尿病神经病变”“2型糖尿病周围神经病变”“2型糖尿病神经病变、糖尿病下肢疾病”“糖尿病远端”“四肢疾病”和“临床随机对照试验”为关键词，搜索时间从2012 年1 月开始截止至2021 年5 月，同时我们根据相关研究主题和目的筛选符合研究的随机临床试验（Randomized Clinical Trial,RCT）（表1）.

表1 文献搜索策略

1.3 数据提取

所有参与分析的文章均符合以下纳入标准：（1）均为随机对照临床试验.（2）所有病例均符合世界卫生组织2020 年公布的糖尿病诊断标准.（3）糖尿病神经病变患者，如足部疼痛麻木、无力、烧灼感等肢体功能障碍，或体格检查跟腱和膝反射减弱，或消失或神经传导速度低于正常.（4）患者年龄和随访时间不限，发表语言仅限于中英文.

1.4 统计分析

本研究应用Review Manager5.3软件进行荟萃分析.Cochrane Q检验和I2统计量用于评估分析过程中的异质性程度.

2 结果

从电子数据库中收集到194条相关记录.过滤文章摘要和内容后，排除了176条记录.其余18篇文章在本荟萃分析中通过对全文的审查和评估进行信息提取.对2012-2021年发表的18项研究进行分析，纳入文献采用世界卫生组织糖尿病诊断分类标准和中国2型糖尿病防治指南[5-17]，美国糖尿病协会推荐的诊断标准[18]和临床糖尿病诊断标准[5-6,9,16,19-20]用于诊断糖尿病周围神经病变.其中2篇文章没有提及诊断标准[21-22].分析中包含的所有文献都提到了随机序列分配.9个文献说明了随机化方法[9-11,15,17,19-22].没有文献提到分配隐藏或盲目，因此被认为具有很高的偏倚风险.由于某些不良事件的发生、结果数据不完整、选择性报告的观察或其他明显的偏倚，研究显示出高风险性.本研究共12 项试验[5-9,11,16-20,22]显示总有效率，固定效应荟萃分析显示CDDP组差异显著（OR4.46,95%CI3.15-6.31,p＜0.00001).

3 结局指标

3.1 感觉神经传导速度（SCV）

（1）正中神经

在纳入的文献中，有7项研究[5-6,8,10,17,21-22]，650名参与者报告了正中神经的感觉传导速度.结果之间存在统计学异质性（χ2=113.77，p＜0.00001，I2=95%），将效应值合并并应用随机效应模型.通过分析可以发现，使用CDDP治疗DPN对正中神经感觉传导速度水平有显着改善作用，MD=3.72,95%CI[1.93,5.52]，p＜0.0001，如图1A所示.

（2）尺神经

5 项研究[9-10,14,16,21]在固定效应分析中发现CDDP 组的尺神经感觉传导速度水平有显着差异[MD=2.18,95%CI（1.59, 2.78）,p＜0.00001]（图1B）.

（3）腓总神经

9 项研究[5-6,9-10,14,16-17,21-22]报告了腓神经感觉传导速度水平的随机效应分析，表明CDDP 组存在统计学差异[MD=3.71, 95%CI（2.37, 5.05）,p＜0.00001]（图1C）.

（4）胫神经

5项研究[9-10,12,16,21]报告了胫神经感觉传导速度的随机效应分析，表明CDDP组存在统计学差异[MD=2.56,95%CI（-0.43,5.54）,p=0.09]（图1D）.

图1 纳入文献中CDDP治疗DPN的感觉神经传导速度（SCV）

3.2 运动神经传导速度（MCV）

（1）正中神经

8项研究[5-6,8,10-11,17,21-22]报告了对正中神经运动传导速度水平的随机分析，表明CDDP 组的显着差异[MD=4.10，95%CI（2.71,5.48）,p＜0.00001]（图2A）.

（2）尺神经

5项研究[9-10,14,16,21]证明了尺神经运动传导速度水平的随机效应分析，表明CDDP组和对照组之间没有统计学差异[MD=1.12,95%CI（-0.14,2.37）,p=0.08]（图2B）.

（3）腓总神经

9项研究[5-6,9-10,14,16,17,21-22]报告了腓神经运动传导速度水平的随机效应荟萃分析，表明CDDP组和对照组之间具有统计学差异[MD=2.81,95%CI（1.27,4.36）,p=0.0004]（图2C）.

（4）胫神经

1项固定效应荟萃分析发现5项研究[9-10,12,16,21]报告了胫神经的运动传导速度水平，这意味着CDDP组有统计学显着差异[MD=2.78，95%CI（1.87, 3.68）,p＜0.00001]（图2D）.

图2 纳入文献中CDDP治疗DPN的运动神经传导速度（MCV）

3.3 不良反应

在这项荟萃分析中，有7项研究提到了不良反应.4项研究[9-11,14]中治疗组和对照组在治疗期间均未发生不良反应.在其余3篇[6,10,22]研究中治疗组的不良反应数量小于对照组.治疗期间发生的主要不良反应包括恶心、呕吐和胃肠道不适.上述不良反应对临床治疗结果无影响，而治疗组发生的不良反应可自行缓解，提示CDDP具有良好的安全性.

4 讨论

本次荟萃分析中共纳入1 924名参与者，目的是研究CDDP对DPN的治疗效果及安全性.通过分析发现，单独使用CDDP或与其他西药合用，可显著提高DPN的临床疗效及正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经的感觉传导速度和运动传导速度.

尽管我们在临床治疗中评估了CDDP对DPN的疗效和安全性，但它仍然受到一些限制.首先选择的18篇RCT文献，其中一些质量较低使得荟萃分析具有异质性，导致我们的评估结果不确定，包括参与者的用药时间、用药剂量、随访时间、身体素质等潜在的偏倚风险.其次，该研究的样本量较小，缺乏偏倚风险的研究无法作为评估亚组分析异质性的参考.此外，虽然所有收录的文档都提到了随机序列，但其中只有9篇提到了具体的随机方法.没有文献提到分配隐藏或描述盲法，从而导致报告质量差和潜在的高风险.一些关键的临床结果如感觉神经传导速度和运动神经传导速度，在文献中被忽略，这使得文献难以纳入荟萃分析.

5 结论

我们的研究旨在对CDDP治疗DPN的有效性、不良事件和安全性进行系统分析和评估.虽曾有报道CDDP对DPN的治疗影响，但未能明确具体治疗机制.本研究通过分析正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经的感觉、运动传导速度，发现在感觉传导速度方面，正中神经的刺激反馈明显低于尺神经和腓总神经，而在运动神经传导中枢的改善方面，正中神经的刺激反馈要强于尺神经和腓总神经.由此可知，DPN的治疗机制主要是对感觉、运功神经的不同程度刺激，为今后的研究提供了参考依据.