姚燕鸽 张 迎 王永刚 王坤锋 李彩红 郑 刚 罗文平
(1.陕西中医药大学第二临床医学院,陕西 咸阳 712000;2.陕西中医药大学心脑血管病研究所,陕西 咸阳 712046;3.陕西中医药大学第二附属医院,陕西 咸阳 712000;4.陕西中医药大学附属医院,陕西 咸阳 712099)
随着人口老龄化及城镇化进程的加速,生活方式的快速转变,心血管病的发病人数呈持续上升趋势。2020年中国心血管病报告显示,我国心血管病患者人数约3.3亿,且心血管病已成为城乡居民死亡的首要原因[1]。冠心病是导致慢性心力衰竭的主要原因,由冠心病引起的慢性心力衰竭占比达45%以上,且具有致残率高、死亡率高的特点[2]。目前临床主要采用西药治疗本病,但长期运用西药会导致严重的不良反应,如电解质消耗、体液消耗及低血压等,均能加重心力衰竭,部分患者的再住院率增加且生活质量较低[3]。临床证实,中医药在防治冠心病及其引起的慢性心力衰竭方面有着确切的临床疗效,具有兼顾整体、多靶点干预、个体化治疗、减轻西药毒副作用等优势[4]。《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[5]指出,心力衰竭的中医基本证候为气虚血瘀型。芪参强心方是国医大师张学文教授诊治气虚血瘀型冠心病慢性心力衰竭的临床经验方,疗效显著。本研究观察了在常规治疗基础上加用芪参强心方对气虚血瘀型冠心病慢性心力衰竭患者血清脑利钠肽(BNP)水平、血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平、超声心动图心功能指标等的影响,并与常规治疗的对照组患者进行比较,现报道如下。
1.1 一般资料 选取2019年9月至2021年5月陕西中医药大学第二附属医院心内科确诊为冠心病慢性心力衰竭且符合“气虚血瘀型”证候的患者128例,采用随机数字表法随机分为治疗组65例与对照组63例。治疗组男37例,女28例;年龄54~79岁,平均年龄(70.25±6.44)岁;病程5~14年,平均病程(8.05±3.27)年;美国纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅱ级18例,Ⅲ级47例;合并高血压41例,糖尿病28例,高脂血症32例。对照组男36例,女27例;年龄51~78岁,平均年龄(68.73±6.88)岁;病程5~12年,平均病程(7.43±2.69)年;NYHA分级Ⅱ级23例,Ⅲ级40例;合并高血压39例,糖尿病23例,高脂血症27例。2组患者性别、年龄、病程等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经陕西中医药大学第二附属医院伦理委员会审核批准(批件号:LW2019016)。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准 参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[6]和《老年人慢性心力衰竭诊治中国专家共识(2021)》[7]冠心病慢性心力衰竭诊断标准,并经冠状动脉CT血管成像(CCTA)或冠状动脉造影核实。NYHA分级:Ⅱ级为患者活动轻度受限,休息时无症状,日常活动可引起明显的气促、疲乏或心悸;Ⅲ级为活动明显受限,休息时可无症状,轻微日常活动即引起显著的气促、疲乏、心悸[6]。
1.2.2 中医辨证标准 参照《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[5]中“气虚血瘀证”中医辨证标准拟定。主证:气短、喘息、乏力、心悸。次证:倦怠懒言、活动易劳累、自汗、语声低微、面色/口唇紫暗。舌脉:舌质紫黯或有瘀斑、瘀点或舌下脉络迂曲青紫,苔白,脉沉、细或虚无力。具备主证2项、次证2项,结合舌脉即可辨证。
1.3 纳入标准 符合冠心病慢性心力衰竭西医诊断标准,且符合气虚血瘀型中医辨证标准;NYHA分级为Ⅱ、Ⅲ级;年龄50~80岁;患者及家属知情同意,愿意接受本研究的治疗方法,并签署知情同意书。
1.4 排除标准 非冠心病引起的慢性心力衰竭,如急性心力衰竭或风湿性心脏病、肥厚性心脏病引起的心力衰竭;有严重心、肝、肾、血液系统和内分泌系统原发性疾病者;妊娠或者精神异常、严重体质过敏者;近2个月内服用过中药或参与过其他药物试验者。
2.1 对照组 予常规西医治疗和心脏康复治疗[6,8],包括危险因素干预、基础药物治疗、预防和治疗冠心病慢性心力衰竭并发症等。危险因素干预包括劝导患者戒烟、加强体育锻炼,控制血压、血糖、血脂;基础药物治疗包括利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物等。治疗方案根据患者具体情况制定,如患者病情及指标出现变化,应及时调整治疗方案。
2.2 治疗组 在对照组治疗的基础上加用中药汤剂芪参强心方。药物组成:生黄芪30 g,丹参20 g,制附子10 g,羊红膻20 g,刺五加20 g,郁金15 g,仙鹤草60 g,泽泻20 g,葶苈子20 g,白茅根30 g。中药汤剂由陕西中医药大学第二附属医院煎药室统一制备。每日1剂,取汁400 mL,分2次服。
2组患者疗程均为2周。
3.1 观察指标
3.1.1 血清BNP、MMP-9水平 运用化学发光分析仪(郑州安图公司,AutolumiS 2000)及配套试剂检测2组患者治疗前后血清BNP、MMP-9水平。
3.1.2 超声心动图心功能指标 使用超声诊断仪(Philips,型号iE33)于治疗前后对2组患者进行超声心动图检查。探头S5-1,频率设置为2.0~2.5 MHz,测量左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)指标。
3.1.3 6 min步行试验 记录治疗前后2组患者6 min步行距离。选取长度为60 m的平整、安静的走廊。测试前患者静坐10 min,试验开始后患者以平时的步行速度于走廊来回折返,记录患者6 min不休息情况下的最长步行距离。
3.1.4 中医证候积分 参照《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[5]制定中医证候积分量化评分表,于治疗前后对2组患者进行中医证候评分。主证(气短、喘息、乏力、心悸)及次证(倦怠懒言、活动易劳累、自汗、语声低微、面色/口唇紫暗)按无、轻、中、重分别赋0、1、2、3分。无症状即“无”;症状偶出现但不影响日常活动,每日发作频率小于1次即为“轻度”;每日发作频率在1~3次即为“中度”;影响日常活动且每日发作频率大于3次即为“重度”。各项中医证候积分之和为总分。
3.1.5 安全性指标 治疗期间监测2组患者血尿便常规、肝肾功能及不良反应和过敏现象。
3.2 统计学方法 采用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析。计量资料用(±s)表示,符合正态分布,组间比较采用独立 t 检验,不符合正态分布用Wilcoxon秩和检验;组内比较采用相关样本检验,符合正态分布用配对样本 t 检验,不符合正态分布用Mann-Whitney U检验。计数资料以例/百分比表示,采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。
3.3 治疗结果
3.3.1 2组患者治疗前后血清BNP、MMP-9水平比较 治疗前2组患者血清BNP、MMP-9水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后2组患者上述指标均较治疗前明显降低(P<0.05),治疗组明显低于对照组(P<0.05)。见表1。
表1 治疗组与对照组患者治疗前后血清BNP、MMP-9水平比较(±s)
注: 与本组治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,#P<0.05。
组别 例数 时间 BNP/(pg/mL) MMP-9/(μg/L)治疗组 65 治疗前 447.25±14.07 191.99±6.51治疗后 198.98±57.09*# 108.84±6.03*#对照组 63 治疗前 444.21±13.92 191.08±5.69治疗后 229.18±30.62* 145.36±7.28*
3.3.2 2组患者治疗前后超声心动图心功能指标比较 治疗前2组患者超声心动图LVESD、LVEDD、LVEF指标比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后2组患者上述指标均较治疗前明显改善(P<0.05),治疗组改善程度明显优于对照组(P<0.05)。见表2。
表2 治疗组与对照组患者治疗前后超声心动图心功能指标比较(±s)
表2 治疗组与对照组患者治疗前后超声心动图心功能指标比较(±s)
注: 与本组治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,#P<0.05。
组别 例数 时间 LVESD/mm LVEDD/mm LVEF/%治疗组 65 治疗前 50.23±5.24 60.95±5.44 39.83±5.36治疗后 36.20±3.74*# 44.27±3.79*#60.33±3.54*#对照组 63 治疗前 50.38±5.36 61.36±5.86 41.10±5.33治疗后 45.72±4.20* 52.15±6.16* 48.08±3.70*
3.3.3 2组患者治疗前后6 min步行试验结果比较 治疗前治疗组与对照组6 min步行试验距离分别为(280.19±14.33)m、(279.05±12.24)m,治疗后分别为(392.29±17.52)m、(333.89±21.92)m。治疗后2组患者6 min步行试验结果均较治疗前明显改善(P<0.05),治疗组改善程度明显优于对照组(P<0.05)。
3.3.4 2组患者治疗前后中医证候积分比较 治疗前2组患者中医证候各项积分及总分比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后2组患者中医证候各项积分及总分均较治疗前明显降低(P<0.05),治疗组明显低于对照组(P<0.05)。见表3。
表3 治疗组与对照组患者治疗前后中医证候积分比较(±s) 单位:分
表3 治疗组与对照组患者治疗前后中医证候积分比较(±s) 单位:分
注: 与本组治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,#P<0.05。
中医证候 治疗组(n=65) 对照组(n=63)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后气短 2.31±0.76 1.61±0.63*# 2.32±0.80 1.91±0.55*喘息 2.75±0.46 1.10±0.62*# 2.79±0.41 1.89±0.65*乏力 2.95±0.21 1.48±0.59*# 2.89±0.32 2.24±0.63*心悸 2.45±0.61 1.42±0.61*# 2.51±0.50 1.95±0.36*倦怠懒言 2.45±0.50 1.37±0.65*# 2.51±0.50 2.03±0.70*活动易劳累 2.68±0.47 1.19±0.59*# 2.63±0.49 1.80±0.40*自汗 2.37±0.91 0.95±0.55*# 2.37±0.89 1.73±0.54*语声低微 2.42±0.55 0.73±0.63*# 2.32±0.62 1.35±0.62*面色/口唇紫暗 1.97±0.96 0.44±0.64*# 1.95±1.01 1.39±0.74*总分 22.35±2.75 10.29±1.72*# 22.14±2.66 16.29±2.24*
3.4 安全性分析 2组患者在用药期间血尿便常规及肝肾功能正常,未出现严重不良反应和过敏现象。
慢性心力衰竭是各种心血管病发展的终末阶段,近年来随着心血管疾病研究的不断深入,治疗策略已从单纯的强心、利尿、扩血管转变为抑制神经内分泌、提高心肌能量代谢等早期预防心室重构,以提高患者生活质量为主。虽然药物和治疗方法在不断更新,但难以取得较为满意的治疗效果[9]。临床证实,中医药在防治冠心病慢性心力衰竭中有着可靠的临床疗效,尤其是在减轻患者的临床症状和提高生活质量方面具有明显优势。
冠心病可归属于中医学“胸痹”“心痛”等范畴,慢性心力衰竭根据其临床症状可归属于中医学“水肿”“心悸”“喘证”等范畴。国医大师张学文教授以“血不利则为水”的理论为指导,认为本病属本虚标实之证,本虚以气虚为主,气不足以推动血的运行而致水湿、血瘀等标实形成。故治疗应以益气强心、活血利水为主,张师经多年临床诊治经验总结出冠心病慢性心力衰竭经验方芪参强心方[10]。芪参强心方由生黄芪、丹参、制附子、羊红膻、刺五加、郁金、仙鹤草、泽泻、葶苈子、白茅根等药物组成。生黄芪益气强心利水,丹参活血通络安神,制附子温阳强心,羊红膻益气养心安神,刺五加益气强心安神,郁金行气解郁止痛,仙鹤草益气利水兼活血,葶苈子、泽泻、白茅根降气利水。诸药合用,标本兼治。临床研究表明,以黄芪和丹参为主组成的芪参益气滴丸治疗冠心病慢性心力衰竭具有可靠的疗效[11]。现代药理学研究显示,黄芪在改善心肌能量代谢,加强心脏收缩舒张能力,保护心肌、利尿、抑制心室重构等方面疗效显著[12]。丹参可通过作用于缺氧诱导因子-1α信号通路、血管内皮细胞生长因子信号通路、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路、核因子κB信号通路干预心力衰竭的发生发展[13]。附子具有改善血流动力学参数和减轻心衰发生时心肌细胞损伤的作用,其作用机制可能与调节细胞内离子浓度、肾上腺素能受体水平以及炎症细胞因子、神经内分泌因子含量,增强心肌细胞抗氧化能力,调控机体信号通路,抑制心肌细胞凋亡等因素有关[14]。羊红膻是伞形科茴芹属植物,主产于陕西地区。研究表明,羊红膻具有扩张冠状动脉,增加冠状动脉血流量,降低血脂,改善心肌营养代谢,加强心肌收缩力,减慢心率而又减少心肌耗氧量的功能[15]。现代药理研究证实,羊红膻入血成分主要有咖啡酰奎宁酸类、黄酮类和小分子酚酸成分[16],而咖啡酰奎宁酸具有保护心血管、降糖、降脂、抗菌等药理作用,黄酮及其苷类成分具有抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化等多种活性[17]。刺五加具有保护缺血心肌细胞、减少心肌再灌注损伤、扩张冠状动脉、改善血流动力学、抑制心室重构、改善心功能、改善微循环及抗栓等作用[18]。
BNP常作为诊断心力衰竭的定量标记物,是反映左室收缩/舒张功能、瓣膜功能的常用指标。MMP-9可通过释放血管内皮生长因子参与血管生成,是描述斑块破裂和冠状动脉疾病的潜在生物标记物[19]。本研究结果表明,治疗后治疗组BNP和MMP-9均明显低于对照组,LVEF明显高于对照组,LVEDD、LVESD均明显低于对照组,提示联合芪参强心方可明显改善冠心病引起的慢性心力衰竭患者心功能指标,一定程度抑制心室重构。治疗后治疗组6 min步行试验结果、中医证候积分均明显优于对照组,表明芪参强心方联合治疗方案在改善患者临床症状、生活质量方面具有一定的优势,有利于提高患者依从性。
综上所述,在常规治疗方案基础上加用芪参强心方可抑制冠心病慢性心力衰竭患者心室重构,并能改善中医证候及提高生活质量,值得进一步推广。本研究收集的样本例数较少,观察期较短,且为单中心研究,下一步拟扩大样本数量,进行多中心临床研究,延长观察期并进行远期随访,为芪参强心方防治冠心病慢性心力衰竭提供可靠的临床证据。