依折麦布联合瑞舒伐他汀治疗冠心病伴高胆固醇血症对患者血脂、CIMT及安全性的影响

史雪杰

【摘要】 目的：探讨依折麦布联合瑞舒伐他汀治疗冠心病伴高胆固醇血症对患者血脂、颈动脉内膜中层厚度（CIMT）及安全性的影响。方法：选择2018年3月-2021年3月于沈阳二四五医院接受治疗的冠心病伴高胆固醇血症患者200例。按随机数字表法将患者分为单药组及联合组，各100例。单药组给予瑞舒伐他汀口服，联合组给予依折麦布联合瑞舒伐他汀口服。比较两组治疗前和治疗4、8周后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、肌酸激酶（CK）、丙氨酸转氨酶（ALT）及天冬氨酸转氨酶（AST）。比较两组不良反应发生情况。比较两组治疗前及治疗6个月后CIMT。结果：治疗4、8周后，两组LDL-C、HDL-C、TC、TG均较治疗前改善，且联合组LDL-C、TC低于单药组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组治疗4、8周后HDL-C、TG比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组治疗前和治疗4、8周后CK、ALT、AST组间及组内比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组均无严重不良反应发生，不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗前CIMT比较差异无统计学意义（P>0.05）;治療6个月后，两组CIMT均较治疗前降低，且联合组CIMT低于单药组（P<0.05）。结论：对于冠心病伴高胆固醇血症患者，依折麦布联合瑞舒伐他汀较单纯瑞舒伐他汀治疗更有利于降低血脂及颈动脉内膜中层厚度，安全有效。

【关键词】 依折麦布 瑞舒伐他汀 高胆固醇血症 冠心病 低密度脂蛋白胆固醇

Effects of Ezetimibe Combined with Rosuvastatin on Blood Lipid， CIMT and Safety in Patients with Coronary Heart Disease and Hypercholesterolemia/SHI Xuejie. //Medical Innovation of China， 2022， 19（07）： 0-060

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Ezetimibe combined with Rosuvastatin on blood lipid， carotid intima media thickness （CIMT） and safety of coronary heart disease with hypercholesterolemia. Method： A total of 200 coronary heart disease patients with hypercholesterolemia who received treatment in Shenyang 245 Hospital from March 2018 to March 2021 were selected. According to random number table method， patients were divided into single drug group and combination group， 100 cases in each group. The single drug group was given Rosuvastatin orally， and the combination group was given Ezetimibe combined with Rosuvastatin orally. Low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， creatine kinase （CK）， alanine aminotransferase （ALT） and aspartate aminotransferase （AST） were compared between the two groups before treatment and 4， 8 weeks after treatment. The incidence of adverse reactions was compared between the two groups. CIMT before treatment and 6 months after treatment were compared between the two groups. Result： After 4 and 8 weeks of treatment， LDL-C， HDL-C， TC and TG in two groups were improved compared with before treatment， and LDL-C and TC in combination group were lower than those in single drug group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in HDL-C and TG between the two groups after 4 and 8 weeks of treatment （P>0.05）. There were no significant differences in CK， ALT and AST between groups and within groups before treatment and 4 and 8 weeks after treatment （P>0.05）. No serious adverse reactions occurred in two groups， and there was no statistical significance in the incidence of adverse reactions between two groups （P<0.05）. There was no significant difference in CIMT between the two groups before treatment （P>0.05）. After 6 months of treatment， CIMT in both groups were lower than those before treatment， and CIMT in combination group was lower than that in single drug group （P<0.05）. Conclusion： For patients with coronary heart disease and hypercholesterolemia， Ezetimibe combined with Rosuvastatin is more beneficial to reduce blood lipid and carotid intima-media thickness than Rosuvastatin alone， which is safe and effective.

[Key words] Ezetimibe Rosuvastatin Hypercholesterolemia Coronary heart disease Low density lipoprotein cholesterol

First-author’s address： Shenyang 245 Hospital， Shenyang 110042， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.07.013

高胆固醇血症患者存在的脂代谢紊乱是动脉粥样硬化和冠心病（CHD）的主要危险因素，尤其对于已存在冠心病患者，降脂治疗对改善预后极为重要[1]。对于CHD患者，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）下降50%以上有利于降低其死亡率，使用他汀类药物降低LDL-C可降低冠心病事件和全因死亡的风险，有研究表明LDL-C浓度越低，心血管高危患者的获益越大[2-3]。尽管他汀类药物治疗可降低LDL-C水平，但相当一部分高胆固醇血症患者的LDL-C降低程度不够，尤其在冠心病患者中更难实现，在有高心血管风险的亚洲人中，LDL-C目标实现率为57%，而79%的中度风险患者达到了目标[3-5];有些患者即使使用最大剂量的他汀类药物也无法达到LDL-C目标，而增加他汀类药物剂量会增加风险[6]。依折麦布为新型降脂药物，其降脂效果虽不及他汀药物，但有研究表明两者联合应用效果更佳[7]。本研究就依折麦布联合瑞舒伐他汀治疗冠心病伴高胆固醇血症患者对血脂、颈动脉内膜中层厚度（CIMT）及安全性影响进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年3月-2021年3月于沈阳二四五医院接受治疗的冠心病伴高胆固醇血症患者200例。纳入标准：符合冠心病及高胆固醇血症诊断标准[8-9]。排除标准：对本研究所用药物过敏或不耐受;应用其他影响血脂水平药物;肝肾功能障碍;恶性肿瘤;严重心律失常、脑梗死、脑出血等严重疾病。按随机数字表法将患者分为单药组及联合组，各100例。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意。本研究经伦理委员会批准。

1.2 方法 单药组给予瑞舒伐他汀（生产厂家：Astrazeneca UK limited，批准文号：国药准字J20170008，规格：10 mg）口服，20 mg/次，1次/d。联合组给予依折麦布[生产厂家：MSD International GmbH（Singapore Branch），批准文号：国药准字HJ20160181、HJ20171017，规格：10 mg]联合瑞舒伐他汀治疗，其中瑞舒伐他汀口服10 mg/次，1次/d，依折麦布口服10 mg/次，1次/d。

1.3 观察指标及评价标准 两组均于治疗前和治疗4、8周后抽取患者空腹静脉血，检测患者血脂、肌酶及肝酶指标。血脂指标包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）;肌酶及肝酶指标包括肌酸激酶（CK）、丙氨酸转氨酶（ALT）及天冬氨酸转氨酶（AST）。（1）比较两组治疗前和治疗4、8周后血脂指标。（2）比较两组安全性指标，包括肌酶、肝酶指标及不良反应发生情况。不良反应包括肌痛、头痛、胃肠道反应、肝功能异常。ALT和/或AST大于参考值上限3倍考虑肝功能异常，而5倍以上为停药指征，CK大于参考值上限10倍以上亦为停药指征[10]。（3）比较两组治疗前及治疗6个月后颈动脉内膜中层厚度（CIMT），采用多普勒超声检测。

1.4 统计学处理 采用SPSS 26.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比較采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用χ检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组治疗前和治疗4、8周后血脂指标比较 治疗前，两组LDL-C、HDL-C、TC、TG比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗4、8周后，两组LDL-C、HDL-C、TC、TG均较治疗前改善，且联合组LDL-C、TC低于单药组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组治疗4、8周后HDL-C、TG比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 两组安全性指标比较 两组均无严重不良反应发生，无肌痛及肝功能异常发生。联合组2例患者发生头痛，而单药组1例患者头痛;联合组1例患者腹泻，4例患者出现腹胀，单药组3例患者出现腹胀。无患者因不良反应停药。联合组不良反应发生率为7%（7/100），而单药组为4%（4/100），两组比较差异无统计学意义（χ=0.866，P=0.352）。两组治疗前和治疗4、8周后CK、ALT、AST组间及组内比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.4 两组治疗前及治疗6个月后CIMT比较 两组治疗前CIMT比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗6个月后，两组CIMT均较治疗前降低，且联合组CIMT低于单药组（P<0.05）。见表4。

3 讨论

近年来，随着人们生活方式的改变，血脂异常及心血管疾病患者逐渐增加，调查研究显示我国成人血脂异常患病率达40.4%[11]。长期以来，LDL-C一直是人们关注的焦点，被认为是心血管事件和高胆固醇血症治疗的一个重要可改变的危险因素，是原发性和继发性动脉粥样硬化性心血管疾病预防的关键焦点[12-13]。LDL-C的降低可导致心血管不良事件风险和死亡率的降低[14]。他汀类药物是治疗高胆固醇血症的基石能显著降低心血管相关发病率和死亡率[14]。以往研究表明，强化他汀类药物治疗有效降低了LDL-C水平，改善心血管预后，然而其治疗依从性较低且增加了他汀类药物相关不良事件的风险[6，15]。

本研究中，对冠心病伴高胆固醇血症患者分别给予瑞舒伐他汀单药及联合依折麦布进行治疗，结果表明联合治疗患者LDL-C、TC更低，获得更好的降脂效果。指南指出对于心血管高危人群，建议LDL-C水平至少降低50%，控制在1.8 mmol/L以下[10，16]，以往研究表明，与他汀类药物单一治疗相比，依折麦布和他汀类药物联合治疗显著降低LDL-C水平，改善心血管预后[17]。CIMT是动脉粥样硬化重要预测指标，有研究表明CIMT增加0.163 mm，心肌梗死发生率增加43%[18]，本研究中，联合组6个月后CIMT低于单药组（P<0.05），表明联合治疗更有利于减低动脉粥样硬化进展。

肝酶及肌酶升高、胃肠道反应、肌痛是他汀类药物常见不良反应，他汀类药物治疗引起的肌肉相关不良反应的发生率高达15%[6]。与同等剂量的其他他汀类药物相比，瑞舒伐他汀相关副作用方面具有安全优势，阿托伐他汀、辛伐他汀等主要由肝细胞色素P450（CYP）酶代谢，许多其他药物也通过肝脏CYP代谢，因此，当与他汀类药物一起服用时，可能导致药物相关的不良事件，然而，瑞舒伐他汀并未被CYP显著代谢，未代谢的药物通过胆汁排泄到粪便中，从而降低药物相互作用的可能性，依折麦布也不被CYP代谢，并且没有明显的药物-药物相互作用，因此，瑞舒伐他汀和依折麦布的联合用药很少引起药物间的相互作用，这有助于降低不良事件的发生率[6，19]。本研究中两组不良反应发生率及CK、ALT、AST比较，差异均无统计学意义（P>0.05），王慧等[20]研究表明，与瑞舒伐他汀单药治疗相比，瑞舒伐他汀联合依折麦布具有更大的LDL-C降低疗效和类似的安全性，于本研究结果一致，因此，依折麦布、瑞舒伐他汀联合治疗可在降低高胆固醇血症患者LDL-C水平方面发挥重要作用且有较好安全性。

综上所述，对冠心病伴高胆固醇血症患者，加入依折麦布较单纯他汀治疗更有利于降低血脂及颈动脉内膜中层厚度，安全有效。

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（收稿日期：2022-02-18） （本文编辑：田婧）