HBV相关性慢加急性肝衰竭患者短期预后模型的建立与评估

巴志伟，詹步同，刘传苗 (蚌埠医学院第一附属医院，安徽蚌埠 233000)

肝衰竭是一组临床常见的症候群，多种因素造成严重肝损害，致使肝脏合成、解毒、代谢以及生物转化功能严重受损，继而出现黄疸、凝血功能失代偿、腹水、肝性脑病、肝肾综合征等临床表现。慢加急性肝衰竭(ACLF)是肝衰竭中最常见的类型，在我国引起ACLF的主要病因是乙肝病毒(HBV)感染。目前尚无针对ACLF 的特殊治疗方法，晚期ACLF 患者因多系统器官衰竭，病死率高达76%[1-2]。本研究通过收集分析HBV-ACLF 患者临床数据，旨在构建一种依托总胆红素(TBil)、血清胱抑素C(CYSC)、血乳酸(LA)及D-二聚体(D-Dimer)为基础的新型短期预后预测模型，为临床诊治提供快速且准确的帮助。

1 资料和方法

1.1 病例与分组

选取2017 年11 月至2020 年11 月在我院就诊入院的72 例HBV-ACLF 患者的临床资料，依据确诊后90 d 内预后随访情况将其分为死亡组(39 例)和生存组(33 例)。纳入的72 例患者参照《肝衰竭诊治指南(2018 年版)》有关ACLF 诊断标准[1]，并排除合并其他病毒(HAV、HCV、HEV、EB、CMV)感染、肝细胞癌等恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、酒精性或药物性肝损害、妊娠及其他严重系统疾病等。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

收集患者一般临床资料，如年龄、性别等，并记录患者入院24 h 内外周血检验结果，包括中性粒/淋巴比值(NLR)、红细胞分布宽度(RDW-CV)、血小板(PLT)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBil)、空腹血糖(GLU)、血乳酸(LA)、血清钠(Na+)、肌酐(Cr)、C 反应蛋白(CRP)、白蛋白(ALB)、C反应蛋白/白蛋白(CAR)、血清胱抑素C(CYSC)、凝血酶原活动度(PTA)、国际标准化比值(INR)、D-二聚体(D-Dimer)、甲胎蛋白(AFP)、乙肝表面抗原(HBsAg)。终末期肝病模型(MELD)评分公式：R=3.8ln[总胆红素(mg/dl)]+11.2ln(INR)+9.6ln[肌酐(mg/dl)]+6.4(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)[3]。

1.3 统计学处理

采用SPSS 25.0 进行数据分析，正态分布的计量资料以表示，组间采用独立样本t检验比较；不符合正态分布的两组计量资料使用[M(p25～p75)]表示，运用曼-惠特尼U 检验比较；计数资料采用例数及百分数(%)表示，两组间采用卡方检验。运用logistic 回归模型进行多因素分析，并建立新型预后预测模型，应用ROC 曲线对TBil、D-Dimer、LA、CYSC、MELD评分及TCLD 模型比较各自ROC 曲线下面积(AUC)，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

72 例HBV-ACLF 患者中男55 例，女17 例；平均年龄(49.6±14.3)岁。死亡组患者年龄以及NLR、ALT、TBil、LA、CRP、CAR、CYSC、D-Dimer 水平均高于生存组；Na+、PTA 均低于生存组，其余指标差异无统计学意义。死亡组患者的MELD 评分显著高于生存组(P＜0.01)。见表1。

表1 生存组与死亡组间各指标的比较

2.2 预后分析

将单因素有差异的11个观察指标引入二元logistic回归模型，上述指标作为自变量，不同预后作为因变量，回归结果示，TBil、CYSC、LA、D-Dimer 与不良预后呈正相关(P＜0.05)，是发生不良预后的独立危险因素(表2)。将上述4 种指标再次纳入多因素logistic 回归分析并构建TCLD 模型，TCLD=-10.213+0.008×TBil+0.779×LA+2.533×CYSC+0.569×D-Dmier(表3)。

表2 影响患者预后的单因素分析

表3 影响患者预后的多因素logistic回归分析

2.3 TBil、CYSC、LA、D-Dimer、MELD 评分及TCLD模型对预后评估的比较

较之于MELD 评分，TCLD 模型评估HBV-ACLF患者短期预后的AUC、敏感度、特异度、约登指数更高，且TCLD 模型AUC＞0.75，提示该模型区分能力较好，见表4和图1。

3 讨论

ACLF 作为一组临床复杂严重的综合征，病死率高，预后极差，未行肝移植的ACLF 患者其28、90 d 短期病死率高达32.8%和51.2%[4]。对于临床医护人员而言，利用血清学指标构建预后预测模型能够准确、快速地评估患者病情变化和预后情况十分重要。本研究旨在通过探讨影响HBV-ACLF 患者预后的独立危险因素，构建评估患者病情及预后的预测模型。

本研究发现AKI 发生率22.2%，与相关报道的22.8%ACLF 患者在入院时存在急性肾损伤(AKI)数据相近[5]。肾脏作为ACLF 患者常见受累器官，若能及早诊断并治疗AKI，对改善预后意义重大。我们发现CYSC在两组间差异有统计学意义，而Cr值却无显著差异，并大多处于正常水平，CYSC 作为一种蛋白酶抑制剂，相对分子质量小，其分布容积仅是Cr的1/3，可经肾脏自由滤过并被重吸收，不随尿液排出，CYSC较Cr对AKI的早期预警更有意义[6]，已被证明是窒息新生儿早期诊断AKI 的可靠指标[7]。本文数据印证上述观点，并且发现CYSC是HBV-ACLF患者预后的独立危险因素，这与胡辉等[8]观点相同。HBV-ACLF患者因肝细胞大量坏死，肝小叶重建，胆管梗阻导致胆红素排泄障碍，从而升高体内TBil 水平[9]。本文结果显示两组TBil 数值均远高于正常，患者TBil 越高，表明肝损伤程度越重，预后不佳[10]，且死亡组该指标数值明显大于生存组(P＜0.05)，进一步研究表明TBil是不良预后的独立危险因素。

肝脏是乳酸清除的主要器官，HBV-ACLF患者严重肝功能不全，其乳酸清除功能将会受损，而HBVACLF 相关并发症，如细菌感染也可能提高乳酸水平，乳酸水平越高，往往预示预后越差[11]。本文中死亡组患者的乳酸水平明显高于生存组(P＜0.05)，多因素logistic 回归分析提示乳酸是影响预后的独立危险因素(OR＞1)，具体为乳酸每增加一个单位，该患者死亡风险则增加1.027 倍(OR=2.027)。Drolz 等[12]曾首次报道乳酸是ACLF 患者预后不良的危险因素，而我们的结果也与Gao 等[13]一项多中心研究结果相一致，并且Gao 等[13]指出24 h 乳酸清除率每增加10%，在院ACLF患者死亡风险降低18%，短期(90 d)全因死亡率则降低7%。

另外近年有研究强调了ACLF患者出凝血功能的紊乱[14]。D-Dimer 作为最简单的纤维蛋白降解产物，从交联纤维蛋白中释放而来[15]，其水平升高提示体内存在高凝状态或继发性纤溶亢进，还可能预示严重的系统性炎症。我们研究发现死亡组患者的D-Dimer水平明显高于生存组(P＜0.05)，D-Dimer水平越高，患者短期死亡风险越高。Qi 等[16]的回顾性研究也证实了D-Dimer与ACLF患者短期预后有关，入院时D-Dimer高水平患者具有更高的短期(28 d)病死率。

我们将TBil、CYSC、LA 以及D-Dimer 4 种指标再次纳入多因素logistic回归分析并建立TCLD模型，结果显示TCLD 模型的敏感度、特异度、约登指数均大于MELD 评分，曲线下AUC 面积为0.876，高于单一指标及MELD 评分，其明显高于0.75，证明TCLD模型区分能力较好，并且经Hosmer-Lemeshow检验(P＜0.05)，提示该模型有较好校准能力。

综上，TBil、CYSC、LA 以 及D-Dimer是影响ACLF 患者不良预后的独立危险因素，较之MELD 评分及单一指标，TCLD 模型诊断效能更佳。该病进展迅速，患者诊治配合较差，TCLD 模型利用常见实验室指标，能较为准确对患者进行短期预后评估值。但本研究仅纳入我院过去3 年相关病例，样本量较少，代表性可能不足，仍需扩大样本数进一步验证该模型价值。