致心律失常性心肌病诊断标准（2010 年）在不同阜外分型患者中的诊断效能

任杰，陈亮，胡盛寿

致心律失常性心肌病（ACM）是一类以恶性室性心律失常和心原性猝死为主要临床表现的遗传性心肌病，其特征性病理改变为弥散性或节段性的心肌组织被纤维脂肪组织替代[1]。ACM 是35 岁以下青年人心原性猝死的主要病因之一，特别是在青年运动员中，ACM 约占其心原性猝死的35%[2]。ACM是不明原因室性心律失常的主要原因之一[3]。因此ACM 的诊断会对患者及其家属产生重大影响：包括生活方式、药物治疗、心律转复除颤器等治疗[4-6]。但是近年来的研究证实ACM 在临床特征、遗传突变、以及病理表现上具有高度的异质性，这会对该疾病的确切诊断和精准治疗造成挑战。目前国际对于ACM 的诊断采用ACM 诊断标准（2010 年）[7-8]，该标准基于多维评分系统进行诊断判断：包括心脏结构、组织病理、心律失常、家族史等多方面。本研究团队前期通过综合中国医学科学院阜外医院60例ACM 心脏移植患者的病理表型数据，运用无监督聚类分析算法构建全新的ACM 临床病理分型系统，并被国际同行命名为阜外分型[9-10]。不同阜外分型之间的ACM 患者其临床、遗传、病理、预后特征显著差异。ACM 诊断标准（2010 年）因其复杂性使得其在真实临床环境中存在较大的误差，因此探究ACM 诊断标准（2010 年）中的各指标在不同阜外分型ACM 患者中的诊断效能将有助于评估该诊断指南对于ACM 这一复杂疾病的诊断适用性，以及提高不同亚型ACM 的鉴别准确性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究纳入从2005 年1 月至2018 年12 月期间在中国医学科学院阜外医院进行心脏移植的ACM患者60 例，每例患者均通过由心内科、心外科、放射影像科以及麻醉科医师组成的移植伦理委员会的全面综合评估，并通过移植心脏病理检测确诊。回顾性收集患者的病史、病程及临床检查资料。以ACM 诊断标准（2010 年）[7-8]对本研究中ACM 患者进行回顾性诊断（纳入ACM 心脏移植患者均得到病理证实，因此该项未纳入得分计算）：在每个诊断项目（心脏结构及功能、复极化、去极化、心律失常、家族史）中满足主要标准计2 分，满足次要标准计1 分，具体主要标准和次要标准内容见文献[7]和[8]。上述所有ACM 的诊断由两名高年资心脏专科医师独立完成，如出现诊断不一致情况，则纳入第三名临床专家共同诊断。

1.2 研究方法

阜外分型的构建与定义依据本团队前期研究的研究成果[9]，其分型的构建方法具体如下：首先运用国际通用标准对ACM 患者移植心脏进行标准化病理检查，运用马松染色评估心肌病理切片的纤维脂肪成分含量及分布，然后基于MATLAB 的图像分割算法定量分析60 例ACM 移植心脏的病理特征，再基于一致性聚类算法对上述60 例移植心脏中提取的病理特征进行无监督聚类分析，最后利用平均连锁法确定将ACM 分为阜外Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型4 种病理亚型最为稳健。阜外Ⅰ型：右心室呈现广泛性透壁脂肪病变特征，左心室仅在侧后壁出现脂肪纤维替代病理改变；阜外Ⅱ型：以右心室局灶性纤维脂肪浸润病变为病理特征；阜外Ⅲ型：呈现出左右心室平行受累的纤维脂肪替代病理特征；阜外Ⅳ型：呈现出典型的左心室受累为主的表现。

进一步分析各亚型的基因型、疾病自然史、心脏结构功能以及电生理特征，从而清晰地阐明ACM基因型、临床表型和病理学表型之间的关联[9]。比较ACM 诊断标准（2010 年）在不同阜外分型的ACM患者中的整体得分以及各个诊断项目（心脏结构及功能、复极化、去极化、心律失常、家族史）的诊断得分情况，评估各诊断项目的诊断效能。

本研究遵守世界卫生组织《赫尔辛基宣言》及其补充文件的相关伦理规定，研究方案已获得中国医学科学院阜外医院伦理委员会的批准，所有参与人员被详细告知，在充分理解项目利弊以后签署书面知情同意书。

1.3 统计学方法

所有的数据统计采用SPSS 23.0 软件进行分析，运用GraphPad Prism 7 软件进行相关统计图表绘制。本文中连续性变量以均数±标准差形式展示，分类变量采用数字（百分比）的形式呈现。分类变量组间显著性分析采用卡方检验或者Fisher 精确检验方法；对于连续性变量，两组间比较采用非参数检验方法，多组间比较采用Kruskal-Wallis 检验方法。所有统计中定义P＜0.05 差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同阜外分型ACM 患者的临床信息（表1）

表1 不同阜外分型ACM 患者的临床信息（）

表1 不同阜外分型ACM 患者的临床信息（）

注：ACM：致心律失常性心肌病。严重心律失常事件：包括持续性室性心动过速、心原性猝死、植入式心律转复除颤器放电、心原性晕厥。与阜外Ⅰ型比*P＜0.05；与阜外Ⅱ型比△P＜0.05

项目 阜外Ⅰ型 (n=23) 阜外Ⅱ型 (n=19) 阜外Ⅲ型 (n=12) 阜外Ⅳ型 (n=6)P 值男性[例 (%)] 16 (69.6)7 (36.8)7 (58.3)5 (83.3)0.096体重指数 (kg/m2)21.6±3.75 21.7±3.76 19.3±2.84 12.3±2.36 0.239 ACM 发病年龄 (岁)24.7±12.6 35.6±8.89* 30.3±11.0 32.2±11.0 0.022移植年龄 (岁)32.6±14.3 43.1±11.1* 35.0±13.5 39.8±10.3 0.043心律失常发病年龄 (岁)29.1±13.3 33.9±10.4 29.7±15.7 32.67±5.86 0.771严重心律失常事件[例 (%)] 12 (52.2)9 (47.4)5 (41.7)1 (16.7)0.471非持续性室性心动过速[例 (%)] 17 (73.9)13 (68.4)7 (58.3)4 (66.7)0.827左心室舒张末期内径 (mm)53.5±12.7 53.2±9.62 60.0±13.0*△ 69.8±8.91*△ 0.011左心室射血分数 (%)43.2±14.5 35.0±12.6 24.9±8.94*△ 27.4±9.39* 0.001右心室舒张末期内径 (mm)46.8±12.8 40.3±8.29 30.8±9.25*△ 27.2±5.85*△ ＜0.001右心室射血分数 (%)11.4±3.11 19.1±5.44* 19.3±8.50* 34.0±12.1*△ 0.002天门冬氨酸氨基转移酶 (IU/L)23.3±9.63 27.7±17.1 32.5±15.2 27.3±9.05 0.327丙氨酸氨基转移酶 (IU/L)23.1±10.6 23.0±11.8 33.1±29.2 25.3±8.60 0.345 N 末端B 型利钠肽原 (ng/L)2996±2491 3101±2187 3535±2684 3429±1867 0.936肌酸激酶同工酶 (ng/ml)13.8±8.97 16.6±10.7 12.7±8.37 13.5±10.4 0.746

不同阜外亚型ACM 患者的性别比例、体重指数、心律失常发病年龄、严重心律失常事件发生率等，组间差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

阜外Ⅲ、Ⅳ型ACM 患者的左心室舒张末期内径明显高于Ⅰ、Ⅱ型；左心射血分数明显低于Ⅰ型（P均＜0.05）。阜外Ⅰ型ACM 患者右心室射血分数比其他分型患者更低（P均＜0.05）；且阜外Ⅰ型ACM发病年龄更早，移植年龄更小，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

2.2 不同阜外分型ACM 患者依据ACM 诊断标准（2010 年）的诊断得分情况（图1）

图1 不同阜外分型ACM 患者依据ACM 诊断标准（2010 年）的诊断得分情况

对比不同阜外分型ACM 患者的ACM 诊断标准（2010 年）的得分，发现ACM 诊断标准（2010 年）对于不同ACM 亚型的诊断效能具有明显异质性，与阜外Ⅰ、Ⅱ型比，阜外Ⅲ、Ⅳ型ACM 患者的诊断效能均较低（P均＜0.01）。

2.3 不同阜外分型ACM 患者依据ACM 诊断标准（2010 年）的诊断特征（表2）

表2 不同阜外分型的ACM 患者依据ACM 诊断标准（2010 年）的诊断特征[例/例(%)]

不同阜外分型ACM 患者在复极化、去极化以及心律失常这三个诊断项目中没有明显权重分布（P均＞0.05）。阜外Ⅰ、Ⅱ型ACM 患者在心脏结构及功能主要标准中得分频率明显高于阜外Ⅲ、Ⅳ型患者（P均＜0.05）。阜外Ⅰ、Ⅱ型ACM 患者在家族史诊断项目主要标准的权重明显高于阜外Ⅲ、Ⅳ型患者（P均＜0.05）。

2.4 不同阜外分型ACM 患者的家族遗传特征

按照是否携带桥粒基因突变（包括DSG2、PKP2、DSC、JUP、DSP）进行分析，发现69.6%的阜外Ⅰ型ACM 患者携带相应突变，阜外Ⅲ型患者桥粒相关致病突变比例下降，为25.0%，而阜外Ⅱ、Ⅳ型ACM 患者均不携带相应突变。是否携带桥粒基因突变可有效将阜外Ⅰ型和其他亚型ACM 患者进行区分，特异度91.9%，灵敏度69.6%，阳性预测率84.2%，阴性预测率82.9%，P＜0.0001。

3 讨论

既往少有临床研究提示不同基因型的ACM 患者具有临床表型和风险预后的差异，缺少病理表型与遗传、临床特征相关性的系统性研究。本研究不同阜外分型ACM 患者呈现出显著差异的遗传、临床和影像学特征。阜外Ⅰ型ACM 患者右心室呈现广泛性透壁脂肪病变特征，左心室仅在侧后壁出现脂肪纤维替代病理改变，这与既往文献报道的传统ACM病理特征类似；值得注意的是该亚型ACM 患者主要携带除桥粒斑蛋白以外的桥粒基因突变[11-14]；阜外Ⅱ型ACM 患者以右心室局灶性纤维脂肪浸润病变为病理特征，患者大多数携带非桥粒基因突变（例如LMNA、PLN、DES等）；阜外Ⅲ型呈现出左右心室平行受累的纤维脂肪替代病理特征，该亚型ACM 患者仅25.0%的患者携带桥粒基因致病突变；而阜外Ⅳ型则呈现出典型的左心室受累为主的表现，并且这一亚型患者均未携带ACM 相关的基因突变[9]。

本研究通过收集ACM 患者的病史及临床随访资料，发现阜外Ⅰ型ACM 患者相较于其他分型，其发病年龄较小，疾病进展更为迅速（移植年龄小），进展到终末期而需要进行移植手术的风险更高[9]。这些临床特征提示我们需要早期识别出阜外Ⅰ型ACM 患者，并进行更为严格的临床管理和治疗。

目前对ACM 的诊断仍然需要基于多维标准综合评估，这使得对于鉴别出不同亚型ACM 从而进行针对性精准临床管理和治疗都存在一定挑战[15]。Bosman 等[15]发现ACM 诊断标准（2010 年）中各诊断项目对于ACM 患者的诊断权重及效能不同，其中去/复极化以及心律失常相关标准对于ACM 的诊断灵敏度较高，而心脏结构及功能相关标准对于ACM 诊断的特异度较高。但是目前尚未见相关研究探究ACM 诊断标准（2010 年）中各项诊断项目对于鉴别不同ACM 分型患者的效能。本研究发现目前的ACM 诊断标准（2010 年）对于不同阜外分型ACM患者具有诊断效能异质性，特别是对阜外Ⅲ/Ⅳ型的效能低下。这说明目前ACM 诊断标准（2010 年）难以全面适用于具有不同遗传、临床和病理特征的各分型ACM 患者。

ACM 诊断标准（2010 年）中“心脏结构及功能”项目对于阜外Ⅰ型患者的诊断比重较高，这可能与右心室结构及功能受损程度相关，虽然阜外Ⅰ、Ⅱ型患者均呈现以右心室病理改变为主的病理特征，但是阜外Ⅱ型以局灶性病理改变为主，仅有阜外Ⅰ型ACM 患者会逐渐进展为右心室大面积受累的病理特征。但是值得注意的是本研究纳入的均为终末期心脏移植ACM 患者，因此不能证实在逐渐进展的疾病过程中是否也存在此种差异。另外，是否携带桥粒基因突变可有效区分阜外Ⅰ型和其他分型ACM 患者，进一步强调遗传检测对于ACM 患者的临床决策和治疗策略选择具有重要指导意义[16]。

综上所述，本研究发现ACM 诊断标准（2010 年）对于不同阜外分型ACM 患者的诊断效能具有异质性。桥粒基因突变筛查有助于鉴别诊断不同阜外分型ACM 患者，有助于临床决策和指导治疗策略。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突