肺原发性黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤5例临床病理分析

孙雪骐，黄麒睿，彭 芳

肺原发性黏膜相关淋巴组织结外边缘区(primary pulmonary extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤是原发于肺内淋巴组织的恶性淋巴瘤，占肺原发淋巴瘤的70%～90%，但占肺部原发肿瘤的比例不足0.5%[1]，临床较少见，一般为体检发现，易误诊。本文收集5例肺原发性MALT淋巴瘤，回顾性分析其临床病理学特征、诊断及鉴别诊断，并介绍预后及分子免疫治疗方法，旨在提高对其的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集赣州市人民医院病理科2019年1月～2020年10月活检确诊的5例肺原发性MALT淋巴瘤，5例均经两位资深病理医师复核确诊。收集患者的临床资料并电话随访患者预后。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，3 μm厚切片，HE染色。免疫组化染色采用EnVision两步法，行高温抗原修复，DAB显色等步骤。一抗包括CD20、CD3、CD21、Ki-67、CD10、BCL-6、MUM1、BCL-2、CD5、CD23、Cyclin D1、CK、PAX-5、C-myc，均购自福州迈新公司，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行，并设阳性和阴性对照。

2 结果

2.1 临床特征5例患者中男性3例，女性2例，男女比为1 ∶1.5，年龄42～59岁，中位年龄47岁。发生部位：右肺4例(上叶2例，下叶1例，上、下叶合并病灶1例)，左肺下叶1例。4例为体检时发现肺部包块，1例为入院期间检查时偶然发现。CT示片状团块或斑片状高密度影，其中3例临床误诊为原发性肺癌，1例考虑为炎性病变，1例真菌感染。5例临床均行胸腔镜下肺叶或肺结节切除术，患者术后均进行随访，5例均存活，恢复良好，目前均无复发及淋巴结累及(表1)。

表1 5例肺原发性MALT淋巴瘤患者的临床资料

2.2 病理检查

2.2.1眼观 5例均为大小不等的肿块，与周围组织边界欠清，切面灰白、灰褐色，肿物大小1.2 cm×1.0 cm×1.0 cm～6.0 cm×5.0 cm×5.0 cm。

2.2.2镜检 5例镜下形态基本一致，低倍镜下均以小至中等大小的小淋巴样细胞弥漫性浸润为特征(图1)，高倍镜下瘤细胞形如单核细胞样细胞和小淋巴细胞(图2)，其间散在分布少许免疫母细胞及中心母细胞样细胞，部分病例可见浆细胞分化。当3个或以上肿瘤细胞浸润支气管、细支气管黏膜和肺泡上皮，可形成淋巴上皮病变(图3)。

2.3 免疫表型5例CD20(图4)、CD79a、PAX-5、BCL-2均阳性，CD3、CD5、Cyclin D1、CD10、BCL-6和CD30均阴性。CD20染色可突出淋巴上皮病变，Ki-67增殖指数为3%～20%(图5)。统一本组Kappa/Lambda比率来评判单克隆增生的诊断(Kappa ∶Lambda>2.5～3或Lambda ∶Kappa≥1)，其中3例显示轻链限制性表达，另2例Kappa、Lambda显示阳性细胞比例相当。

3 讨论

MALT淋巴瘤是一种结外淋巴瘤，占所有B细胞淋巴瘤的7%～8%[2]。正常成人肺部淋巴组织稀少(除自身免疫性疾病如干燥综合征外)，肺部原发性MALT淋巴瘤相对较少见，仅占肺原发性肿瘤的0.5%[1]。MALT淋巴瘤是淋巴组织在抗原作用下克隆性增生所致，肺MALT淋巴瘤被认为是MALT淋巴瘤继发于炎症或自身免疫过程中出现的，病因目前尚未明确[3]。尽管目前MALT淋巴瘤分子遗传学改变尚未得到全基因组测序的证实，但已有研究发现，API2-MALT1基因融合是MALT淋巴瘤中最经典的分子改变[4]。

3.1 临床特征MALT淋巴瘤好发于成年人，中位年龄61岁，女性稍多于男性。最常见的临床表现为无症状的患者影像学检查发现肿块，有症状的患者表现为咳嗽、呼吸困难、胸痛和咯血[5]。当肿瘤发生远处扩散时，优先扩散到其他黏膜部位而非淋巴结[6]。本组5例患者中位年龄(47岁)小于文献报道的年龄，可能与体检发现较早相关，且均为影像学检查发现，与文献报道一致。

3.2 病理特征MALT淋巴瘤的肉眼典型特征是白色肿块，边界不清，质地柔软，缺乏特异性。镜下MALT淋巴瘤的组织学特征是淋巴细胞浸润，肿瘤性B细胞主要存在于反应性滤泡的边缘区，并延伸到滤泡间区域，这些淋巴滤泡由细胞学形态多样的小细胞组成，包括小圆形淋巴细胞、中心细胞样细胞或单核细胞样细胞。肿瘤细胞侵犯细支气管或肺泡上皮，可观察到上皮内肿瘤细胞的植入，导致淋巴上皮病变[7]。

3.3 免疫表型MALT淋巴瘤的肿瘤细胞是单克隆B细胞，免疫组化标记CD20、CD79a和BCL-2阳性，肿瘤B细胞CD10、CD23和BCL-6均阴性，Ki-67增殖指数通常较低(<20%)，生发中心内可见大量Ki-67阳性细胞。CD43在某些情况下阳性，但不具有特异性。极少数病例CD5可能阳性[8]。Kappa或Lambda可呈轻链限制性表达[9]，B细胞或浆细胞中的轻链限制性表达高度提示克隆性肿瘤增生[10]。本组重复免疫组化结果显示，3例显示轻链限制性表达，另2例Kappa、Lambda显示阳性细胞比例相当。在某些情况下，免疫组化可能由于血清轻链、与滤泡树突状细胞的反应性或非特异性染色而表现出高背景，而对其中1条或2条轻链的敏感性可能较低[11]。浆细胞有丰富的胞质轻链，但无表面轻链，在识别克隆性B细胞群体方面，流式细胞术比免疫组化、原位杂交和IgH基因重排检测更敏感[12]。有研究侧重于免疫组化和原位杂交检测对Kappa和Lambda轻链的效用，这些研究仅仅是得出正确诊断的一个因素，反应过程则很少被报道有轻链限制，因此存在轻链限制性表达可能不能明确诊断淋巴瘤，必须结合患者的临床和其他组织病理学特征进行诊断[13-14]。

3.4 鉴别诊断由于MALT淋巴瘤发病率较低，且组织形态学特征不明显，特别是穿刺活检的小标本，易误诊或漏诊，因此MALT淋巴瘤通常都是排他性诊断，主要需与以下几种肿瘤性与非肿瘤性疾病鉴别。(1)其他小B细胞淋巴瘤：如滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤和淋巴浆细胞性淋巴瘤，MALT淋巴瘤细胞成分多样，免疫组化标记Cyclin D1、CD10、BCL-6表达缺失有助于排除套细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤，CD5和CD23表达缺失可排除慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤[1, 15]。近来有研究报道免疫组化新指标MNDA和IRTA1对鉴别MALT淋巴瘤和其他类型的B细胞淋巴瘤具有诊断意义[16]。MNDA在鉴别MALT淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤中有很高的特异性[17]。IRTA1对MALT淋巴瘤具有高度特异性，但目前尚无合适的IRTA1抗体可供商业使用，因此限制了IRTA1免疫组化试剂未被广泛应用于常规临床应用。(2)弥漫性淋巴组织增生和淋巴细胞性间质性肺炎：淋巴细胞性间质性肺炎为间质性肺炎的一种，病变与周围组织分界不清，呈移行关系，淋巴细胞较杂，呈多克隆性增生并伴有不同程度的滤泡间纤维化，PCR检测显示免疫球蛋白基因无克隆性重排，在反应条件下也无轻链限制性表达[18]。(3)慢性非特异性炎症反应[7]：其与MALT淋巴瘤均可见小淋巴细胞浸润，MALT淋巴瘤常呈膨胀性浸润，与周围组织分界清楚，且MALT淋巴瘤的小B细胞浸润超出反应性淋巴滤泡增生的程度，具有沿支气管血管和小叶间隔扩散的特征性淋巴管模式，淋巴浸润使肺泡间隔变宽[19]。

3.5 预后及治疗MALT淋巴瘤患者预后良好，5年总存活率超过80%，中位生存期超过10年[20]。肺原发性MALT淋巴瘤进展的中位时间为5～6年，肺外受累和淋巴结受累是不良预后因素[6]。MALT淋巴瘤的治疗包括手术、化疗、免疫治疗和放疗[21]。研究[22-26]提示免疫调节药物(the immunomodulatory drugs, IMiDs)合并利妥昔单抗(抗CD20单克隆抗体)对MALT淋巴瘤患者的治疗有效果。

综上所述，肺原发性MALT淋巴瘤较少见，为低度恶性肿瘤，进展缓慢，起病隐匿，无特异性，常为影像学检查偶然发现，手术完整切除是首选的治疗方式。对于无法行手术切除的患者可以选用化疗、免疫治疗及放疗等手段。肺原发MALT淋巴瘤的标准化治疗方案仍需深入探讨。