经口激光治疗下咽癌疗效单组率的Meta分析

丁硕，黄俊伟，钟琦，张洋，郭伟，黄志刚

100730 北京，首都医科大学附属北京同仁医院 耳鼻咽喉头颈外科(丁硕、黄俊伟、钟琦、张洋、郭伟、黄志刚)；100730 北京，耳鼻咽喉头颈科学教育部重点实验室(丁硕、黄俊伟、钟琦、张洋、郭伟、黄志刚)

下咽癌是头颈部常见恶性肿瘤之一，其发病率约占头颈恶性肿瘤的2%，其病理类型以鳞状细胞癌为主，约有80%的患者发病部位为梨状窝[1-3]。患者早期多无明显症状，易出现淋巴结转移及远处转移，因此就诊时常为晚期。除此以外下咽癌恶性程度高，临床晚期病例占比高，有文献提示Ⅲ～Ⅳ期患者比例可达80%～90%[4]。下咽与喉解剖位置虽然邻近，但下咽癌预后较喉癌差。近年来下咽癌的手术和放化疗治疗方案方面取得了进展，但总体预后未得到显著改善。既往文献报道早期下咽癌疾病特异生存率(disease-special survival,DSS)约为46%,而晚期DSS低于30%[5-7]。

1979年Steiner[8]报道了经口激光(transoral laser microsurgery,TLM)用于早期喉癌的治疗经验，1991年国内将CO2激光用于喉显微外科手术，并发表了关于CO2激光治疗T1期声门型喉癌的文献[9]。随着微创技术的发展，激光在肿瘤治疗方面表现出优势，其应用范围不断扩展[10]，TLM微创治疗也开始用于早期下咽癌的治疗。与传统开放手术相比TLM微创手术治疗主要优点是无明显年龄限制，无需功能重建，气管切开率低，患者吞咽发音等功能恢复早[11-12]。TLM微创手术保喉率高且病发症发生率较低，有相关研究提示TLM微创围手术期出血和吸入性肺炎发生率仅0.6%～3.3%[13-15]。Kutter等[16]既往报道了55例下咽癌TLM微创治疗经验，局部控制率(local control,LC)为90%，总生存率(overall survival,OS)78%，有67%的患者需要留置胃管，但胃留置时间显著减少。

目前我国对下咽癌TLM疗效等相关数据的大综研究较少,本研究旨对下咽癌TLM治疗效果系统评价，为临床医师选择恰当的治疗方案提供更可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入的研究类型 1970年至2019年6月31日已公开发表的随机对照试验、非随机的同期对照试验、病例对照研究、队列研究、系列病例报告。是否设置对照组不限，若设置对照组，其干预措施不限。

1.1.2 纳入研究对象 1)经临床诊断为下咽癌患者，采用AJCC第七版TNM分期,首次手术治疗方法为TLM，配合颈部淋巴清扫；2)在所有的研究中，根据组织学结果,采用国际指南来决定辅助治疗。辅助治疗为放疗或/和化疗，是基于不良预后指标，包括手术阳性边缘、神经或淋巴血管侵犯、累及多个淋巴结和结外淋巴结扩散；3)性别、年龄、种族不限。

1.1.3 主要评价指标 以单组率Meta分析的方式报告总体生存率、DSS、LC、保喉率和无复发生存率(recurrence-free survival,RFS)。

1.1.4 排除标准 1)重复发表的文献；2)原始研究数据无法提取且联系作者后仍无法获取者；3)仅有摘要无全文的文献、综述、经验交流或会议报告；4)样本量少于10的文献；5)第二原发肿瘤和远处转移。

1.2 检索策略

检索PubMed、Embase、Web of Science、Springer、中国知网、万方数据和SinoMed数据库，关于下咽癌TLM治疗的研究，检索时限从1970至2019年6月31日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式，英文检索词包括：“hypopharyngeal carcinoma”“hypopharyngeal neoplasms”“transoral laser microsurgery”“transoral laser surgery”“laser surgery”“clinical study”，进行OR和AND运算。中文检索词：“喉咽癌”“下咽肿瘤”“经口激光”“经口激光手术”“激光手术”“临床研究”，进行或/和运算。

1.3 文献筛选和资料提取

文献筛选及资料提取由2名研究者独立完成，还要交叉核对，如果不一致,需要讨论、决定是否纳入本研究。首先检索并阅读文题进行初步筛选，剔除重复的文献，再排除明显不符合纳入标准的文献后，阅读入选文章的摘要，进而对符合要求摘要的文献进行全文阅读，最后确定文献是否符合标准，以决定是否纳入。资料提取表采用自制表格，内容有：1)纳入研究的一般信息，包括作者、发表年份、文献来源等；2)研究特征，包括研究类型、研究对象的样本量、样本资料的具体细节等；3)所关注评价指标和测量数据。

1.4 文献质量评价

文献质量评价，分别采用美国卫生保健研究和质量机构(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ)制定的横断面研究评价标准[17]和纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)评价标准[18]。AHRQ共有11个条目，分别用“是”、“否”及“不清楚”作答。NOS包括三大块，共8个条目(用于队列研究和病例对照研究)。三大评分部分(研究人群选择，可比性，暴露评价或结果评价)，对文献质量的评价采用了星级系统的半量化原则。

1.5 数据资料转换

应用RevMan 5.3软件无对照二分类资料需要转换数据，当不满足n×P和n(1-P)均大于 5 的条件或者事件发生数0，即发生率P不满足正态分布时，采用比值类型资料的计算方法如下：

P=ln(odds)=ln[X/(n-X)]和SE(P)=SE[ln(odds)]=根下1/5+1/n-x，式中，X为某事件的发生数，n为观察对象总数。该方法是比值类型资料的计算方法，RevMan软件计算所得的结果OR值和95%CI可信区间需进行以下转换计算才能得到率及其95%CI。效应指标的转换：OR后=OR/(1+OR)、95%CI下线转换:LL后=LLOR/(1+LLOR)、95%CI上线转换：UL后=ULOR/(1+ULOR)[19-20]。

1.6 统计学分析

应用Review Manager版本5.3(Cochrane Collaboration,http://ims.cochrane.org /revman)进行Meta分析。合并结局发生率(OR)及其95%CI。首先用χ2检验的P值和异质性指数对纳入研究结果间的异质性进行检验，若P<0.10和(或)I2≥50%，则认为各研究结果间存在异质性，采用随机效应模型进行合并分析，反之，则采用固定效应模型进行合并分析。再用Z统计量来检验总体合并效应，其显著性设置为P<0.05。对大于10篇文献的研究，使用漏斗图评价有无偏倚，根据其对称性和向中线的集中程度来判断是否偏倚和偏倚的大小。

2 结 果

最终纳入系统综述的文献[10,21-34]为前瞻性和回顾性研究,见表1。

2.1 文献质量评估、异质性和发表偏倚分析

2.1.1 文献质量评估 在Meta分析中，纳入了2项前瞻性研究和13项回顾性研究及文献，共15篇文献被纳入，994例下咽癌患者参与于了此研究。对研究文章进行质量评价，其中2篇得8分、3篇7分、10篇为5分(表1)。

2.1.2 异质性分析 LC最终合并分析存在轻度异质性(P=0.23,I2=21%)，采用固定效应模型分析；3年、5年OS、5年DSS、5年RFS的分析无异质性。对以上数据采用固定效应模型分析。

2.1.3 发表偏倚分析 针对5年生存率、5年DSS进行漏斗图分析结果提示：漏斗图(5年DSS同5年OS)对称，发表偏倚不明显(图1)。

图1 5年总生存率漏斗图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 保喉率 共有5项研究提供了保喉率的详细数据，148名患者纳入研究。采用亚洲亚组、欧洲亚组进行了亚组分析，两亚组之间无差异。在纳入的研究中评估无异质性(χ2=2.31,P=0.68,I2=0%)，采用固定效应模型计算。合并效应结果显示，OR=10.39,95%CI: 6.34～17.05，如图2所示。

图2 5年保喉率

2.2.2 3年和5年OS 共有6篇文献中包含3年OS，共282名患者纳入研究。异质性检验P=0.55，I2=0%，无异质性，采用固定效应模型。合并后OR=2.44，95%CI:1.88～3.16(图3)。针对5年OS进行分析，符合纳入标准的12篇文献被纳入研究，共836名患者参与了研究，异质性检验P=0.63，I2=0%，故无异质性，使用固定效应模型进行合并。合并后OR=1.17，95%CI:1.01～1.36(图4)。

图3 3年总体生存率

图4 5年总体生存率

2.2.3 5年DSS 针对5年DSS进行分析，共11项研究提供了详细数据，总计784名患者参与研究，评估研究无异质性(χ2=9.50,P=0.49,I2=0%)，因此，采用固定效应模型来计算混合效应。合并效应结果显示，OR=2.56, 95%CI:2.19～3.00(图5)。

图5 5年疾病特异性生存率

2.2.4 LC 有13项研究提供了LC的详细数据，共有936名患者纳入研究。对纳入的研究中评估异质性(χ2=15.22,P=0.23,I2=21%)，有轻度异质性，在可以接受范围内，以上数据采用固定效应模型计算，合并效应结果显示，OR=3.29,95%CI:2.78～3.90(图6)。其中5年T1+T2期LC无异质性(χ2=5.52,P=0.48,I2=0%)，并采用固定效应模型计算，合并效应结果显示，OR=5.66，95%CI:4.30～7.46，见图7。5年T3+T4 LC也无异质性(χ2=1.79，P=0.78，I2=0%)采用固定效应模型计算,合并效应结果显示，OR=2.58，95%CI:1.84～3.63(图8)，5年T1+T2 LCvs5年T3+T4 LC有差异(P=0.025)。

图6 5年局部控制率

图7 5年T1+T2局部控制率

图8 5年T3+T4局部控制率

2.2.5 RFS 共有4项研究提供了关于RFS的详细数据，共有525名患者参与研究。在纳入的研究中评估无异质性(χ2=0.49,P=0.78,I2=0%)，采用固定效应模型计算，合并效应结果显示，RFS风险OR=1.23，95%CI:1.00～1.49(图9)。

图9 5年无复发生存率

3 讨 论

NCCN诊疗指南中TLM适用于无颈部转移的T1期及选择性T2期患者。国内下咽癌外科手术及综合治疗专家共识中TLM治疗下咽癌要同时考虑术者和患者两方面因素的影响，对术者的技术经验有较高的要求。TLM不仅强调减少手术创伤，同时也强调肿瘤的完整切除和控制率[1]，目前除报道用于早期下咽癌治疗，也有专家报道了TLM治疗T3和T4期下咽癌患者[21-24,26-28]。

本文Meta分析5年保喉率为91%，采用了欧洲亚组、亚洲亚组分析，其结果两亚组之间无差异，但不能除外欧洲亚组文献少(仅2篇)的影响因素。本文所分析的保喉率与Kuo等[29]报道基本相似，后者研究TLM显微手术与开放手术治疗进行对比，保喉率有差异(92%vs71%，P= 0.048)，提示在部分选择下咽癌患者中TLM优于开放式部分喉切除手术。TLM微创治疗下咽癌需要对患者进行严格评估，术前影像学检查主要包括CT、MRI、PET或PST-CT及超声检查，食道镜等检查[1,21-28]。目前对局部晚期下咽癌患者应用TLM治疗存在争议，但局部晚期下咽癌患者并非绝对禁忌症[34-35]。经过严格筛选的进展期(Ⅲ、Ⅳ期)的患者通过TLM治疗，配合颈部淋巴结清扫，术后放疗/或放化疗也能获得较好的治疗效果。黄志刚[36]报道并非所有患者均适用于TLM的治疗，对基底广泛、周围组织结构受侵而难以完全暴露的病变,不宜选择TLM。TLM也以肿瘤手术原则为基础,强调肿瘤的完整切除和肿瘤控制率，不能追求微创而忽略了疗效。同时对于拒绝接受全下咽全喉切除术和/或不适合接受放射线(化疗)患者可选择TLM。TLM微创手术时间短于开放性手术，对于一般情况较差或患有其它疾病的老年患者更适宜，TLM可能更安全。

本Meta分析5年RFS 55%,5年LC为77%，T1+T2和T3+T4的LC分别是85%和72%(P<0.001)，T分期越高，LC越低。本Meta分析的结果显示3、5年OS，5年DSS与2019年De Virgilio等[37]Meta分析结果相类似(3年OS：66.4%)；同时与2020年Lane等[38]等人的Meta分析结果基本相似(5年OS：54%；LC：78%)。本研究中RFS与Weiss等[27]报道Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa期RFS分基本一致。但是上述两篇Meta分析中纳入研究较本文少，并且缺少国内研究。

TLM微创手术根据肿瘤部位和范围，保留至少5～10 mm安全切缘并完整切除[1,10,22- 23,27,31]，要考虑气化的组织带1～2 mm，另外还有于与激光束接触的4～8个坏死细胞层，故镜下的安全切缘应大于2 mm。术中应对标本多点快速冰冻，以保证切缘的安全范围。Karatzanis等[25]报告手术切缘阳性与阴性相比，阴性患者的DSS和LC明显提高(5年DSS:77.0%vs48.1%，P=0.001和LC(88.4%vs68.7%，P=0.008)。Iro等[33]报道切缘阴性与切缘阳性患者比较有显著差异(5年OS:55.9%vs25%,P=0.001),(5年DSS:73.1%vs48.1%,P=0.001)，证实了安全范围切缘对肿瘤预后的影响。

下咽组织淋巴丰富，因此下咽癌淋巴结转移率高，对颈部淋巴结清扫需要关注。下咽癌的淋巴结转移主要位于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区，而Ⅰ与Ⅴ区转移率低[1]。按照病变范围和颈部检查的情况 ，在激光手术切除局部病变的同期进行颈部淋巴组织的处理，同期行择区性颈清扫术；对于不愿意接受开放手术的患者，可行术后颈部放疗控制颈淋巴转移。如局部病变非常局限，且颈部检查未发现淋巴结肿大，也可选择密切观察随诊[1]。

下咽癌TLM术后最常见的并发症是围手术期出血(3.4%～10.4%)和吸入性肺炎(2.7%～13%)[21-31]。出血和吸入性肺炎研究间存在显著的异质性(I2>75%)，经敏感性分析发现结果稳定性差，故放弃并发症Meta分析。接受TLM患者较接受保留部分喉开放性手术患者相比气管插管拔出时间短(7天vs11天，P=0.010)，胃管持续时间短(7天vs16天，P=0.043)。

4 结 论

TLM治疗下咽癌是一项有效的选择，在下咽癌的治疗中保证生存率的前提下，提高了保喉率，同时在确保肿瘤预后的情况下一定程度上提高了患者的生活质量。除此以外，TLM治疗结合颈部淋巴结清扫以及放化疗也可获得满意的治疗效果，但对晚期下咽癌患者的治疗要慎重选择。单组率Mate分析能够将大量的回顾性研究结果为临床工作提供一定的指导。

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