加味柴胡桂枝汤联合草酸艾司西酞普兰对脑卒中后抑郁的干预作用及机制研究

范穗强 孟春想 张凯娜 张柏芳 金英花 王叶青

[摘要] 目的 研究加味柴胡桂枝湯联合草酸艾司西酞普兰对脑卒中后抑郁的干预作用，并探讨其治疗机制。方法 选取2019年1月至2020年12月广东药科大学附属第一医院收治的脑卒中后抑郁（PSD） 患者 80 例，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组各40例。对照组单用草酸艾司西酞普兰治疗，观察组在对照组的基础上联合加味柴胡桂枝汤治疗。采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、日常生活能力表（BI）评分评估两组患者治疗前、治疗2、4、6周的神经功能、生活能力和抑郁改善情况;采集患者空腹血样，检测血清炎性因子白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血清神经递质5-羟色胺（5-HT）及脑功能损伤相关因子神经元特异性烯醇化酶（NSE）、神经肽Y（NPY）和脑源性神经营养因子（BDNF）的水平，探讨两组治疗方案对脑损伤调节的机制，记录不良反应，评估两组治疗方案的安全性。结果 经治疗，两组的NIHSS、HAMD均降低，BI评分明显升高，且观察组NIHSS、HAMD评分情况低于对照组，BI评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组IL-6和TNF-α 水平均低于对照组（P<0.001），5-HT水平高于对照组，NSE低于对照组，NPY和BDNF水平高于对照组。观察组不良反应总发生率为20.00%，低于对照组的37.50%（P>0.05）。结论 相对于单独使用草酸艾司西酞普兰，加味柴胡桂枝汤联合草酸艾司西酞普兰对脑卒中后抑郁的治疗效果更显著，有效降低神经功能损伤，改善抑郁情况，提高患者的生活质量。

[关键词] 脑卒中后抑郁;加味柴胡桂枝汤;草酸艾司西酞普兰;干预作用;机制

[中图分类号] R741.05          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）04-0142-05

[Abstract] Objective To study the intervention effect of Jiawei Chaihu Guizhi Decoction combined with escitalopram oxalate on post-stroke depression and explore its treatment mechanism. Methods A total of 80 patients with PSD admitted to the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University from January 2019 to December 2020 were divided into observation group（n=40） and control group （n=40）， according to the random number table method. The control group was treated with escitalopram oxalate alone， and the observation group was treated with Jiawei Chaihu Guizhi Decoction based on the control group. The National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）， Hamilton Depression Scale （HAMD）， and Activities of Daily Living Scale Barthel Index （BI） were used to assess the improvement of neurological function， living ability， and depression before treatment and at 2， 4， and 6 weeks of treatment in both groups. Fasting blood samples were collected from patients to detect the levels of serum inflammatory cytokines interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor α （TNF-α）， serum neurotransmitter serotonin （5-HT）， and brain function injury-related factor neuron-specific enolase（NSE）， neuropeptide Y（NPY）， and brain-derived neurotrophic factor （BDNF）. The mechanism of brain injury regulation by the two treatment regimens was investigated. The adverse reactions were recorded， and the safety of the two treatment regimens was assessed. Results After treatment， NIHSS and HAMD decreased， and BI score increased significantly in both groups. The NIHSS and HAMD scores in the observation group were lower than those in the control group， and the BI score was higher than that in the control group. The difference had statistical significance（P<0.05）. IL-6 and TNF-α in the observation group were lower than those in the control group（P<0.001）. The level of 5-HT in the observation group was higher than that in the control group， and the level of NSE was lower than that in the control group. The levels of NPY and BDNF in the observation group were higher than those in the control group. The total incidence rate of adverse reactions in the observation group （20.00%） was lower than that in the control group（37.50%）（P>0.05）. Conclusion Compared with escitalopram oxalate alone， Jiawei Chaihu Guizhi Decoction combined with escitalopram oxalate has a more significant therapeutic effect on post-stroke depression， effectively reducing neurological impairment， improving depression and the quality of life of patients.

[Key words] Post-stroke depression; Jiawei Chaihu Guizhi Decoction; Escitalopram oxalate; Intervention effect; Mechanism

脑卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是脑卒中常见的并发症之一，指脑血管疾病发生两年内出现的情绪低落、活动机能减退、睡眠质量差为主要特征的情感障碍性疾病[1]。在PSD临床用药中，草酸艾司西酞普兰为新型血清神经递质5-羟色胺（serum neurotransmitter serotonin，5-HT）再摄取抑制剂，相关研究显示其还具有降低血清炎性因子[白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）和神经元特异性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）]的功效，但单纯运用不良反应多，容易出现口干、肥胖、尿阻滞等，且只能针对单一发病机制，缓解部分症状，无法兼顾多种致病因素[2-3]。中医药独特诊疗及用药方式逐渐得到世界各国的广泛认可。中医学者认为，PSD属于中风所致郁证范畴[4]。柴胡桂枝汤源于张仲景《伤寒论》，国家名老中医陈宝田教授在具有多年治疗抑郁症经验的基础上，针对肝郁伤神为重要病机，在柴胡桂枝汤的基础上进行加味，诸药均入肝经，靶向明确。本研究通过加味柴胡桂枝汤联合草酸艾司西酞普兰治疗PSD患者，旨在为临床治疗PSD提供新的治疗方案和实验数据，提高患者的生活质量，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2019年1月至2020年12月广东药科大学附属第一医院收治的 PSD 患者 80 例，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组各40例。观察组男22例，女18例，年龄45～75岁，平均（56.73±10.59）岁，其中脑梗死23例，脑出血17例;对照组男19例，女21例，年龄45～75岁，平均（57.89±11.84）岁，其中脑梗死25例，脑出血15例。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准[批件号：医伦审【2020】第（68）号]，所有研究对象均已知情并签署同意书。纳入标准：①符合脑卒中诊断标准，并经过CT或MRI证实;②符合《中国精神障碍分类与诊断标准》中抑郁症诊断标准;③符合《中医病证诊断疗效标准郁证》标准，诊断为气滞血瘀型;④患者HAMD评分8～35分;⑤无沟通障碍，精神正常;⑥脑卒中前未有抑郁症状，发病至少长于2周，疾病发生后未进行抗抑郁治疗。排除标准：①有精神病史者;②严重心脏、肺脏、肝脏、肾脏功能不全或重大疾病者;③过敏性体质者;④依从性差，服药期间服用其他抗抑郁药物或导致抑郁的药物者;⑤有认知障碍或重度抑郁，有轻生倾向者。

1.2方法

两组均进行神经内科脑血管疾病常规治疗。对照组服用草酸艾司西酞普兰片（山东京卫制药有限公司，国药准字H20103327，规格：10 mg×7 片），治疗量为10 mg/d，早晨口服。观察组在对照组的基础上服用加味柴胡桂枝汤颗粒剂（广东药科大学附属第一医院一方制药），治疗量为每日一剂，100 ml温水冲服，早晚各一次。两组均治疗6周。

加味柴胡桂枝汤：柴胡25 g、半夏10 g、党参 10 g、甘草 10 g、黄芩 10 g、桂枝 10 g、白芍 10 g、生姜 10 g、大枣 10 g、生龙骨 30 g、生牡蛎 30 g、灵磁石 30 g、夜交藤 40 g、茯神 20 g。

1.3观察指标及评价标准

①治疗6周后比较两组的疗效。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清炎性因子IL-6、TNF-α、BDNF、5-HT水平，采用放射免疫法检测血清NSE、NPY水平。②美國国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）评分，评定治疗前后神经功能缺损[5]。总分42分，分数越高表示神经受损越严重。③汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分，评定患者治疗前后抑郁程度，反映病情严重程度，总分52分，分数越低表示病情越轻[6]。④日常生活能力表（barthel index，BI）评分，评定患者治疗前后生活自理能力，总分100分，分数越高表示自理能力越强[7]。研究人员均经过一致性检验，检验结果显示研究人员符合要示者。

1.4统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验及方差分析;计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗前后NIHSS、HAMD、BI评分比较

两组患者治疗前NIHSS、HAMD、BI评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组患者NIHSS、HAMD评分与治疗前比较有明显降低（P<0.001），治疗后BI评分与治疗前比较有明显升高（P<0.001）。治疗后两组间比较，观察组的NIHSS、HAMD评分低于对照组（P<0.05），观察组的BI评分高于对照组（P<0.001）。治疗6周后，与对照组比较，观察组NIHSS、HAMD、BI评分改善更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1～3。

2.2两组患者治疗前后血清因子、血清神经递质水平比较

两组患者经治疗后IL-6、TNF-α水平均明显下降（P<0.05），且观察组低于对照组（P<0.001）。两组患者经治疗后5-HT明显升高，且观察组高于对照组（P<0.001）。见表4。

2.3两组患者治疗前后脑功能损伤相关因子水平比较

两组患者经治疗后NSE相比治疗前明显降低（P<0.05），且观察组低于对照组（P<0.001）。NPY、BDNF较治疗前明显升高（P<0.05），且观察组高于对照组（P<0.05）。见表5。

2.4两组患者治疗后不良反应比较

观察组出汗2例，心悸1例，恶心3例，乏力2例，不良反应总发生率为20.00%;对照组出汗4例，心悸2例，恶心5例，乏力4例，不良反应总发生率为37.50%，两组治疗后不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=2.990，P>0.05）。

3 讨论

PSD减慢患者神经缺损功能的恢复，使患者的生活质量降低，严重的患者可能会产生轻生念头，增加患者的死亡率[8]。约1/3的脑卒中患者在卒中会发生PSD，随着患者年龄的增加，发病率也在逐步攀升[9]。中西医结合是现代临床医学的重要研究方向，西药靶向性强，但不良反应多[10]。中医药主整体调理，可以在不同程度上减轻西药的不良反应，两者结合，相辅相成，能提高临床疗效和安全性[11]。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）类药物为PSD患者的主要药物治疗，草酸艾司西酞普兰以作用强，对其他药物影响小的特点，是临床首选的抗抑郁药[12]。但SSRIS类药物存在口干、肥胖等不良反应及依从性差等原因，故临床上越来越注重中西医结合，通过针刺，康复运动多种治疗手段设计治疗方案[13]。中医药因可控性强，依从性高，调节整体机能等特点，在PSD的治疗中得到广泛应用[14]。

脑卒中后患者病久多思虑、情志不舒、机体气机不畅、肝气郁结、乘克脾土、脾失健运，不能运化水谷、奉心化赤，则心血亏虚、情志异常[15]。由此可见PSD患者具有血瘀阻滞症状，而肝气郁结则加重血瘀症状[16]。抑郁症病程缠绵，针对抑郁症阴阳失衡、营卫不和、肝郁伤神的病机关键[17]。本方切中病机，选用具有平衡阴阳、调和营卫、疏肝解郁、镇静安神作用的加味柴胡桂枝汤。方中的君药柴胡性轻清，主疏肝，酸枣仁滋肝养血，远志解郁安神，合党参、桂枝助温通心阳、交通心肾;生龙骨、生牡蛎、灵磁石功效重镇潜阳安神，夜交藤、茯神滋心阴、养心血、安神，为使药;诸药合用，具有调和营卫、肝脾通调、解郁安神等功效。徐丽娟等[18]研究结果显示，益智解郁湯联合草酸艾司西酞普兰可改善脑卒中后抑郁症状，提高患者日常生活能力且不良反应少。这与本研究结果一致。本研究结果显示，观察组治疗后NIHSS评分比对照组明显降低，观察组治疗后HAMD评分比对照组明显降低，观察组治疗后BI评分比对照组明显提高。表明加味柴胡桂枝汤联合草酸艾司西酞普兰治疗有助于脑部神经功能恢复，减轻抑郁程度，提高患者生活自理能力。血清炎性因子IL-6、TNF-α在一定程度上反映脑组织损伤程度，5-HT的升高意味着患者自主神经功能的改善和抑郁程度的减轻，NSE是神经元损伤最灵敏的标志酶[19]。NPY水平越低则抑郁程度越严重，BDNF水平下降可导致抑郁症的发生[20]。本研究结果显示，治疗后IL-6、TNF-α水平均显著降低，且观察组低于对照组，观察组的5-HT水平显著高于对照组，治疗后NPY、BDNF均显著升高，且观察组高于对照组，NSE明显降低，且观察组低于对照组，说明加味柴胡桂枝汤联合草酸艾司西酞普兰治疗有助于降低脑损伤，修复神经元，减轻PSD患者的抑郁程度。

综上所述，加味柴胡桂枝汤联合草酸艾司西酞普兰对脑卒中后抑郁的治疗效果更显著，能有效降低神经功能损伤，不良反应少，对提高患者的生活质量具有重要的临床意义。

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（收稿日期：2021-06-10）