柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关抑郁症的Meta分析

覃凤飞 郭东霖 邱汉波 凌慧 李洲强 侯恩存

摘要 目的：對柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关抑郁症的情况进行Meta分析，以期了解柴胡加龙骨牡蛎汤的临床疗效及安全性等。方法：收集已公开发表的有关柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关抑郁症的临床随机对照试验，采用RevMan5.3对符合条件的研究进行Meta分析，评价柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关抑郁症的临床疗效及安全性。结果：符合纳入标准文献共15篇，总样本量1 568例。观察组与对照组比较，汉密顿抑郁量表（HAMD）评分减低更明显，差异有统计学意义（MD=-5.11，95%CI为-7.39～-2.83，P<0.000 01）;不良反应的发生更少，差异有统计学意义（RR=0.21，95%CI为0.11～0.41，P<0.000 01）;总有效率更高，差异有统计学意义（RR=1.14，95%CI为1.07～1.22，P=0.000 1）;生命质量评分提高更明显，差异有统计学意义（RR=0.21，95%CI为0.11～0.41，P<0.000 01）。结论：柴胡加龙骨牡蛎汤具有显著的抗肿瘤相关抑抑郁症作用，及相比传统抗抑郁西药有其独特的优势。

关键词 柴胡加龙骨牡蛎汤;恶性肿瘤;癌;抑郁症;Meta分析;汉密尔顿抑郁量表评分;总有效率;不良反应;生命质量

Meta-analysis of Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction in the Treatment of Tumor-related Depression

QIN Fengfei，GUO Donglin，QIU Hanbo，LING Hui，LI Zhouqiang，HOU Encun

（Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530011，China）

Abstract Objective：To conduct a meta-analysis on the treatment of tumor-related depression with Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction，in order to understand the clinical efficacy and safety of such treatment.Methods：Published randomized controlled clinical trials（RCTs）of Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction in the treatment of tumor-related depression were collected，and the eligible studies were meta-analyzed with RevMan5.3 to evaluate the clinical efficacy and safety of Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction in the treatment of tumor-related depression.Results：A total of 15 studies met eligibility criteria and was included，with a total sample size of 1 568.Compared with the control group，the reduction of HAMD score in the experimental group was more significantly lower，and the difference was statistically significant [MD=-5.11，95%CI（-7.39 to -2.83），P<0.000 01].Adverse reactions were less frequent and the difference was statistically significant [RR=0.21，95%CI（0.11 to 0.41），P<0.000 01].The total effective rate was higher and the difference was statistically significant [RR=1.14，95%CI（1.07 to 1.22），P=0.000 1].The improvement in quality of life score was even more significant，with a statistically significant difference [RR=0.21，95%CI（0.11 to 0.41），P<0.000 01].Conclusion：Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction has significant effects on tumor-related depression and has its unique advantages compared with western anti-depression drugs.

Keywords Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction; Malignant neoplasm; Cancer; Depression; Meta-analysis; Hamilton Depression Scale score; Total effective rate; Adverse reactions; Quality of life

中图分类号：R289.5;R73文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.016

恶性肿瘤是严重危害人类健康和社会发展的全球性公共卫生问题之一，由此引发的肿瘤相关抑郁症发病率呈上升趋势。抑郁症是肿瘤患者的常见并发症。据报道，癌症患者抑郁的发生率高达50%[1]，肿瘤相关性抑郁症是由不受控制的情绪引起的病理反应，是指由于情绪低落、无处发泄情绪等原因引起的肿瘤患者抑郁症。症状表现主要为情绪低落、兴趣减退、精力不足、体力缺乏、悲观伤感、自罪观念与自杀倾向等。抑郁状态是肿瘤患者常见的心理困扰形式，不仅对患者的治疗有负面影响，对患者家属也造成了严重困扰[2]，高度抑郁的肿瘤患者其死亡率比非抑郁者高出一倍[3]。肿瘤相关抑郁症给患者及其家庭带来巨大心身痛苦，随着肿瘤相关抑郁症的发病率不断上升，肿瘤相关抑郁症患者人数不断增加，中医学模式向生物-心理-社会模式转变，加强对肿瘤抑郁症的重视与防治至关重要[4]。肿瘤的发生、发展、预后及患者的生命质量深受抑郁状态的影响。目前肿瘤相关抑郁状态的治疗仍以抗抑郁药为主，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSIRs）、去甲肾上腺素再摄取抑制剂等，虽然疗效尚可，但存在停药后复发、口干、头晕等不良反应，导致患者不能长期耐受[5]。故在肿瘤相关抑郁症的治疗中，中医药成为日益关注的焦点。在诸多研究中发现柴胡加龙骨牡蛎汤在治疗肿瘤相关抑郁症中疗效确切，不良反应的发生较常规西药少。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine，CBM）、Cochrane Library及PubMed等数据库。检索文献的起止时间为2010年02月01日至2020年02月01日。以“柴胡加龙骨牡蛎汤”“癌症”“恶性肿瘤”“抑郁症”“抑郁状态”等为中文检索词，以“Chai hu jia long gu mu li tang”“cancer”“tumor”“Depress*”“Depressive”等为英文检索词。检索方式：主题词结合自由词，以AND、OR、NOT连接，检索范围包括主题、篇名、关键词等。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 随机对照试验（Randomized Control Trials，RCTs），分为观察组和对照组。

1.2.2 研究对象 病例均符合因癌症（恶性肿瘤）所致抑郁症（抑郁状态）病理诊断患者，观察组使用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗。

1.2.3 干预措施 观察组采用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗或柴胡加龙骨牡蛎汤合用对照组同时存在治疗方法;对照组为非柴胡加龙骨牡蛎汤方法治疗。

1.2.4 质量评价标准 运用Cochrane协作网偏倚风险评价标准及Jadad评分对纳入文章进行质量评分，详见结果。

1.3 排除标准

1）综述、专家经验、机制阐述等基础研究;2）动物试验、药理学或药代动力学等非临床试验研究;3）无主要结局指标或无法提取数据者;4）无随机对照者或对照组包含柴胡加龙骨牡蛎汤治疗方法。

1.4 诊断标准

文献中病例诊断均符合《中国精神障碍分类与诊断标准第三版（精神障碍分类）》[6]。

1.5 资料提取

提取纳入文献的主要数据信息，包括发表年份、作者、随机方法、盲法、观察组与对照组的干预措施及疗程等，采取双人核查录入，当意见不一时征求第三方意见方式解决。

1.6 统计分析

用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。计数资料用危险比（Risk Ratio，RR），连续变量采用均方差（Mean Difference，MD）表示效应值，二者均以效应值及95%置信区间（CI）表示。应用χ2检验分析各研究的异质性，当P>0.1，或I2<50%，则采用固定效应模型进行;当P<0.1或I2>50%时，则采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

最初检索鉴定出64篇文献。经按纳排标准进行筛选后，最终纳入15篇文章进行研究。文章筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究表

2.2.1 纳入研究Jadad评分和一般情况 最终纳入15篇文献Jadad评分结果见表1。一般情况见表2。

2.2.2 纳入文献Cochrane评分 所纳入15篇文献随机分配方法中11篇评估为低风险，3篇评估为未知风险，1篇评估为高风险;分配方案隐藏中14篇评估为未知风险，1篇评估为高风险;盲法中全部15篇文献评估为未知风险;结果数据的完整性及选择性报告研究结果全部15篇文献均为低风险;其他风险全部15篇文献均评估为未知风险。见图2～3。

2.3 各结局指标的Meta分析

2.3.1 汉密尔頓抑郁量表（HAMD）评分 10篇文献报道了临床HAMD评分，各项研究结果间统计学异质性较大（I2=95%，P<0.000 01），使用随机效应模型进行Meta分析，结果显示观察组对比对照组HAMD评分降低更明显，差异有统计学意义（MD=-5.11，95%CI为-7.39～-2.83，P<0.000 01），亚组（氰酞氟苯胺）（I2=0%，P=0.51），MD=-7.71，95%CI为-8.38～-6.59，P<0.000 01。见图4～5。

2.3.2 不良反应 最终纳入文献中共有9篇文献报道了临床不良反应，文中9项研究结果间异质性较大（I2=62%，P=0.010），使用随机效应模型进行Meta分析，结果显示观察组对比对照组，不良反应发生事件更少，差异有统计学意义（RR=0.21，95%CI为0.11，0.41，P<0.000 01）。见图6。

2.3.3 总有效率 最终纳入文献中共有13篇文献报道了临床有效率，13项研究结果间异质性较大（I2=56%，P=0.008），使用随机效应模型进行Meta分析，结果显示观察组与对照组差异有统计学意义（RR=1.14，95%CI为1.07～1.22，P=0.000 1）。见图7。

2.3.4 生命质量评分 4篇文章报道了临床生命质量评分，各项研究结果间统计学异质性小（I2=0%，P=0.46），使用固定效应模型进行Meta分析，结果显示观察组对比对照组生命质量增加更明显，其差异有统计学意义（MD=10.97，95%CI为8.73～13.20，P<0.000 01）。见图8。

3 讨论

HAMD评分情况，根据森林图结果显示总体异质性较高，观察组对比對照组HAMD评分下降更显著，差异有统计学意义，即本研究中使用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关抑郁症其HAMD评分较对照组效果更佳。为探究异质性较高原因，遂利用RevMan5.3软件行亚组分析，原则根据对照组中是否使用盐酸氰酞氟苯胺治疗亚组，亚组I2值为0%，剩余研究I2值较大（96%），因剩余研究对照组中干预因素较多，同时，于HAMD漏斗图可见观察指标分布于中线两侧，其对称性欠佳，故考虑对照组的多种治疗方案可能为异质性的来源。

不良反应情况，根据森林图结果显示总体异质性较大，使用单项去除法行敏感性分析，将“王建华2016”剔除后I2=0%，推测异质性来源于此篇文献，查阅文献后对比本研究其余文献发现“王建华2016”纳入病例数明显较多，考虑异质性由此产生。不良反应Meta分析结果提示使用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关抑郁症发生不良反应较对照组更少，具有积极意义。

总有效率情况，根据森林图结果显示总体异质性较大，行敏感性分析发现去除“田同德2012”后I2值变化较大，由56%下降至29%，异质性变化明显，在此研究中，对照组与观察组有效率均较高，2组差异无统计学意义，考虑异质性由此产生。而Meta分析结果提示使用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关抑郁症总体有效率中观察组较对照组高，效果较好。

生命质量评分情况，根据森林图结果显示总体异质性较低，观察组对比对照组生命质量评分提高更显著，差异有统计学意义，即本研究使用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关抑郁症其生命质量评分较对照组效果更佳。

目前单纯采用西医治疗肿瘤相关抑郁症虽有一定的疗效，但仍然存在的弊端明显：不良反应大、起效时间慢、治疗时间长等。恶性肿瘤相关性抑郁在中医学界尚无有与其相对应的病名，中医将其归类于“郁证”范畴，中医学中的“郁”最早见于《黄帝内经》，其含义为五运之气郁。汉代张仲景《金匮要略》最早记载了属于郁证的脏躁及梅核气2种证候。《素问·六元正纪大论》有木郁、火郁、土郁、金郁、水郁，属五气之郁，后世合称五郁。元代医家朱震亨在《丹溪心法·六郁》中认为“气血冲和，万病莫生，一有怫郁，诸病生焉。故人身诸病，多生于郁”，将郁证分为气郁、血郁、湿郁、热郁、痰郁、食郁，总称六郁，并创立了越鞠丸和六郁汤加以治疗。《景岳全书·郁证》指出郁证“因病而郁”和“因郁而病”的不同，使本病的概念更加明确。清代叶天士认识到郁证之初在气分，久延及于血分[22]。中医认为郁证的发生，多与郁怒、思虑、悲哀、忧愁等七情之所伤相关，导致肝失疏泄、脾失健运、心神失常、脏腑阴阳气血失调，故发病[23]。中医药在治疗恶性肿瘤相关性抑郁症上，遵从整体观念及辨证论治，多以疏肝解郁、消痰化积、健脾益肾等法为主，可较好减轻患者抑郁情绪，提高生命质量，降低肿瘤患者的病死率，疗效明显[22]。柴胡加龙骨牡蛎汤源自《伤寒论》方药组成：柴胡、桂枝、龙骨、牡蛎、黄芩、生姜、人参、桂枝、铅丹各一两半，半夏二合半，大黄二两，大枣六枚。有和解少阳、通阳泻热、重镇安神作用、明显的抗抑郁作用[24]。现代药理学研究显示，柴胡加龙骨牡蛎汤可激活脑垂体内MEK/ERK信号通路，从而提高脑内单胺类神经递质包括多巴胺、5-HT和去甲肾上腺素等及海马脑源性神经营养因子的表达水平，还可以调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能从而起到抗抑郁的作用[25-27]。现代药理学研究证明柴胡通过影响雌二醇的反应、对钴离子的反应、神经元凋亡过程的正调控、无配体的外源性凋亡信号通路及RNA聚合酶Ⅱ启动子的转录起始等生物学过程及参与腺苷酸环化酶抑制G蛋白偶联乙酰胆碱受体信号、磷脂酶C激活G蛋白偶联乙酰胆碱受体信号蛋白、胆碱能突触传递和G蛋白偶联乙酰胆碱受体信号通路等生物过程发挥抗抑郁作用[28-29]。其中，柴胡皂苷B1、B2可能具有抗抑郁作用，可通过影响脑源性神经营养因子、神经生长因子和信使RNA（mRNA）的受体[30]，增加海马磷酸化微管相关蛋白-2蛋白和mRNA表达水平[31]而发挥抗抑郁作用。黄芩的主要成分为总黄酮，总黄酮中4类黄酮成分（包括黄芩素、黄芩苷、汉黄芩素和汉黄芩苷）均具有的抗抑郁作用，其中以黄芩苷的抗抑郁活性最强[32]。抑郁症患常伴睡眠障碍，有研究报道对于失眠的抑郁症患者的治疗加入龙骨、牡蛎，可明显改善患者睡眠质量，另外加入磁石可有效地改善患者心悸、心神不安等不适症状，增强镇静安神作用的同时，协助抗抑郁。实验证明龙骨水煎液能够延长自由活动大鼠的总睡眠时间或是缩短戊巴比妥小鼠入睡时间并延长睡眠时间，具有镇静安神作用[33]。本研究此背景下，采用Meta分析探讨目前临床柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关抑郁症的治疗效果及安全性，以期对临床理法方药进行指导，为临床使用中医疗法治疗肿瘤相关抑郁症提供参考，结果显示观察组在HAMD评分、不良反应、总有效率更及生命质量评分等观察指标上均优于对照组，结果客观真实，可作为临床应用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关抑郁症提供一定指导性作用。然由于本研究纳入的文献数量和样本量均相对偏少，可导致Meta分析的最终结果产生偏差，致结论的可靠性减低。因此，要获得更真实客观、可信度更高的临床研究数据仍需更大样本量、多中心的临床随机双盲对照试验，使中医药的治疗从个例走向群体，同时重视Meta分析的相关方法学研究，才能进一步推动中医药的循证医学及现代化研究的发展[34]。

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（2020-04-23收稿 本文编辑：杨觉雄）