MRI 影像组学在乳腺癌诊疗中的应用进展

张春灵 王宁 邴雪 姚建 综述 欧阳爱梅 审校

2020 年全球癌症登记数据［1］显示，全球新发乳腺癌患者超过226 万，死亡约68.5 万，发病率和致死率在多数国家居于第一位。我国乳腺癌发病率也逐年上升，因我国人口基数大，病例数和死亡数均居世界第一。目前，精准医疗深入人心，但作为一种异质性肿瘤，乳腺癌精准医疗面临挑战。通过易感基因检测、影像组学分析等可警示高危人群，为个性化治疗及预防复发提供帮助，这需要大数据技术为乳腺癌精准医疗提供依据［2,3］。本文对MRI 影像组学在乳腺癌诊疗中的应用现状及问题进行综述。

乳腺MRI 影像组学的发展和应用研究

影像组学的概念由荷兰学者Lambin 等［4］提出，通过对高通量图像特征数据进行挖掘，获得丰富的深层次病灶特征，利用肿瘤分割、特征提取与模型建立等方法，对人眼观察不到的变化引起的图像异质性进行量化。通过深层次的数据挖掘、预测和分析来解析具体的临床信息［5］。现阶段乳腺癌常规影像检查主要包括超声成像、乳房X 线摄影（mammography，MG）和乳腺MRI。由于MRI 空间及组织分辨率高，在乳腺癌的诊断上具有极高的敏感度和中等的特异度，因此乳腺MRI 在乳腺癌早期发现、术前评估、手术计划制订、疗效预测与评估中具有独特的优势［6］。

乳腺MRI 独特的优势使基于乳腺MRI 的影像组学研究迅速发展，MRI 的纳入序列从单一序列到多序列多模态，模型构建从单一模型向联合模型，提取特征的兴趣区（region of interest，ROI）从肿块本身到肿块周围组织乃至淋巴结等，研究目的从预测良恶性到分子分型，近来更是和其他组学共同形成了多组学研究。

目前乳腺MRI 影像组学在乳腺癌方面的研究主要包括以下几个方面。

1.良恶性诊断

早诊断早治疗对乳腺癌预后非常重要，目前乳腺癌诊断的金标准仍是病理活检，由于肿瘤异质性，活检并不能准确反映肿瘤内部情况，而且活检是有创的侵入性检查，费用高创伤大。影像组学可以定量乳腺肿瘤组织内部影像特征，可作为诊断的无创性生物标记物，有学者研究了影像组学不同算法、MRI 多模态以及不同影像检查联合多模态在乳腺癌诊断方面的应用价值。吴佩琪等［7］构建了随机森林（random forest，RF）、支持向量机（support vector machine，SVM）和逻辑回归（logistic regression，LR）等影像组学模型，在诊断乳腺良恶性病变方面具有较好的效能，诊断准确度达到0.714，LR 模型诊断效果更为稳定。杜小萌等［8］探讨了基于T2WI 及DWI 序列的影像组学模型在鉴别非典型纤维腺瘤与浸润性乳腺癌中的价值，认为T2WI 联合DWI 影像组学模型可更精准地判断肿块类型，可避免不必要的活检。张书海等［9］回顾性分析了194 例乳腺病变患者，通过SVM 建立MRI联合MG 的多模态影像组学模型，并根据MRI 和MG 的BI-RADS 评分及病灶影像最大径建立传统影像诊断模型，分析各模型的效能，结果证实多模态影像组学模型在鉴别乳腺良恶性病变的效能优于传统影像诊断模型。Fusco 等［10］对增强乳腺X线摄影（contrast-enhanced mammography，CEM）及乳腺动态增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）图像进行影像组学联合研究，发现单独应用CEM、DCE-MRI 图像及联合CEM 和DCEMRI 图像得到模型AUC 值分别为0.71、0.72、0.88，联合模型具有最佳性能。联合多序列多模态影像可提高模型诊断乳腺疾病良恶性效能，有望成为乳腺癌的无创性生物标记物。

2.疗效评价

乳腺癌的新辅助治疗（neoadjuvant therapy，NAT）是通过化疗、靶向治疗及内分泌治疗等手段将不可手术乳腺癌降期为可手术乳腺癌，将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳乳腺癌，以及获得体内药物敏感性的相关信息，从而指导后续治疗以期改善患者预后［11］。广泛应用于局部晚期乳腺癌患者术前治疗，早期且准确预测NAT 疗效，可以及时调整治疗方案。评估乳腺癌患者新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）疗效通常由医生肉眼观察手工测量评价肿瘤体积变化，这种方法具有很强的主观性。影像组学通过挖掘影像深层次特征，可以量化肿瘤变化，用于NAC 疗效评估客观性更强，使其成为研究热点。程凤燕等［12］比较了基于DCE-MRI 和ADC 图的影像组学模型及临床特征模型预测乳腺癌NAC 和病理完全缓解（pathological complete response，PCR）的效能，ADC 模型、DCE 模型和临床模型均能预测PCR，其中临床模型预测效能和净获益最高。Chen 等［13］从DCE-MRI 和ADC 图中提取396 个影像组学特征，选择绝对收缩和最小的算子进行数据降维，构建影像组学模型预测PCR，DCE-MRI 和ADC 图结合的模型AUC 值为0.848，优于单独使用DCE-MRI（AUC 值0.750）或ADC 图谱（AUC 值0.785）的模型。Parikh 等［14］对接受NAC 治 疗患者治疗前、治疗中和NAC 后的T2WI 和DCE-MRI 图像回顾性分析，发现NAC 后T2WI 均匀性的增加和熵的降低可能比肿瘤大小的改变更早地提示PCR，AUC值可达0.84。Fan 等［15］通过回顾性分析114 例单侧乳腺癌患者治疗前后DCE-MRI，通过NAC 前后影像组学特征变化来评估整个肿瘤的微观特征变化，发现对NAC 有反应者纹理特征评估的肿瘤异质性降低，MRI 纹理特征变化可反映肿瘤异质性变化。Thibault 等［16］通过基线、6～8 个NAC周期后的DCE-MRI 图中提取数百种纹理特征，发现三维灰度共生矩阵（gray-level co-occurrence matrix，GLCM）特征可早期预测NAC 反应，AUC 值为1，敏感度、特异度均达100%。姚纯等［17］通过对128 例乳腺癌NAC 的研究发现，基于DCE-MRI影像组学模型（AUC 值0.825）与激素受体状态联合模型（AUC 值0.863）可用于NAC 疗效不敏感的预测，与Xiong 等［18］的研究结果相似。这些研究对磁共振不同序列及不同组学特征等方面进行了探索，一旦应用于临床，对NAC 临床方案的及时调整有很大意义。

3.乳腺癌淋巴结转移术前预测

目前临床上对乳腺癌腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN）转移多采用淋巴结清扫，但经常引起肩关节功能损伤、腋神经损伤、淋巴水肿等并发症，严重影响患者生活质量。术前准确、无创预测腋窝及前哨淋巴结情况，减少不必要的ALN 清扫及过度活检，对乳腺癌分期、治疗和预后有重要意义。利用MRI 影像组学构建了不同的预测模型来术前预测淋巴结转移情况，取得了较好效果。朱娅娣等［19］回顾性分析了128 例乳腺癌术前DCE-MRI 图像，选择出7 个术前预测ALN 转移有价值的影像组学特征，应用SVM、LR 及决策树（decision tree，DT）3 种机器学习算法构建预测模型，DT 模型训练集与验证集的AUC 值最高分别为1.00 和0.90，DT 预测模型AUC 值高于另两个模型。徐敏等［20］回顾性分析168 例浸润性乳腺癌患者的资料，采用Logistic 回归建立T2WI、DCE 和T2WI 联合DCE 三个影像组学预测模型，结果验证组的AUC 值分别为0.75、0.73 和0.79，T2WI 联合DCE 影像组学模型最优，能够无创、准确地预测ALN转移状态。夏旭东等［21］针对腋窝淋巴结转移的研究，建立和验证了基于MRI 的影像组学列线图可术前预测乳腺癌较小体积的腋窝淋巴结转移。Yu 等［22］回顾分析了4 家医院1214 名乳腺癌患者MRI 图像，构建临床放射诺模图准确预测了开发和验证队列中的ALN 转移，AUC 值分别为0.92和0.90，认为基于MRI 的机器学习及个体化临床决策诺模图可用来预测ALN 转移和无病生存期。

4.乳腺癌分子分型中的应用

乳腺癌常用的生物学标志物有雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、Ki-67、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor，HER-2）。基于这些标志物的状态，可分为Luminal A 型、Luminal B型、HER-2 阳性型及三阴性型乳腺癌。不同的乳腺癌分子亚型有不同的预后，而且适合的治疗方案也有所不同，因此准确区分乳腺癌分子亚型非常重要［23］。由于活检有创、费时、准确性差，相对较小的活检样本很难代表整个肿瘤，利用影像检查帮助判断分子分型成为近年来研究的热点。传统的分子分型研究多应用影像特征，这依赖于研究者的诊断水平，主观性强而且不具有可重复性。近年来一些学者应用影像组学结合不同的算法、建立多模态、联合应用多种检查方法以及与临 床资料相结合，使分子分型更准确。Li 等［24］提出基于多模型的递归特征消除策略优化不同分类器的性能，进一步改善分子分型预测效果，对Luminal A、Luminal B、HER-2 和Basal-like 4 个分子亚型的识别精度分别为0.91、0.89、0.83 和0.87。Zhu 等［25］利用深度学习卷积神经网络框架实现Luminal A 型乳腺癌的自动鉴别，开发了三种机器学习模型，认为深度学习可能在乳腺癌的放射基因关联方面发挥作用。陆欢等［26］以乳腺DCE-MRI瘤内与瘤周作为ROI 提取影像组学特征，发现瘤内与瘤周影像组学特征有助于提高三阴性乳腺癌的诊断能力，与Wang 等［27］研究得出相似结论。李薇等［28］构建了基于脂肪抑制T2WI、DCE-T1WI 和二者的联合影像组学模型，可有效无创预测乳腺癌分子分型。

5.生物学预后方面

除了常见预后指标如分期、淋巴结转移等外，一些生物学预后因子如ER、PR、HER-2 及Ki-67等的影像组学研究也在相继开展，并与临床相结合，得到了很好的研究结果，为乳腺癌诊疗提供了很大帮助。刘晓东等［29］做了基于DWI 及ADC 图影像组学术前预测乳腺浸润性导管癌Ki-67 表达的研究，构建的影像组学模型可有效预测Ki-67表达状态，联合模型的诊断效能更优。Ma 等［30］研究乳腺癌DCE-MRI 影像组学与Ki-67 的相关性，显示采用机器学习方法结合对比度、熵、线像度等纹理特征，预测模型的AUC 值达0.733。Sutton等［31］通过分析95 例ER 阳性乳腺癌患者的DCEMRI 纹理特征，发现Oncotype DX（21 基因）与DCE成像的峰度特征及肿瘤分级具有相关性，可用于ER 阳性乳腺癌患者的复发风险预测。赵悠帆等［32］回顾性分析了189 个MRI BI-RADS 4 类乳腺病灶，提取DCE-MRI 影像组学特征，构建影像组学模型。Logistic 回归分析得出年龄、低密度脂蛋白胆固醇和总胆红素水平是乳腺癌的临床危险因素，构建临床模型以及临床和影像组学的组合模型，结果组合模型的AUC 最高。赵梦然［33］回顾性分析了129 例132 个乳腺导管原位癌及乳腺导管原位癌伴微浸润病变的临床、MRI 及病理资料，认为相较于影像组学特征、MRI 及临床特征，将二者结合来预测乳腺导管原位癌临床危险程度的能力更好，这有助于临床治疗方式的选择。余雅丽等［34］构建了基于基线期全容积ADC 图影像组学模型，并联合临床特征，构建临床-影像组学模型，用来研究预测Luminal B 型肿块样乳腺癌新辅助化疗后获得病理完全缓解的价值，并比较了HER-2 阳性与HER-2 阴性两组之间的差异。

人工智能在乳腺癌MRI 影像组学图像分割中的应用

人工智能（artificial intelligence，AI）是一门旨在模拟、延伸和扩展人类智能，集理论、方法和应用研发于一体的新兴技术学科。近年来，利用深度学习技术模拟人脑自动学习数据，提取各层次抽象特征来分析医学影像并给出辅助诊断已成为临床影像分析工作中的重要发展趋势，以神经网络为代表的机器学习策略在从复杂数据中提取特征和学习模式方面显示出巨大的潜力，合理使用AI技术将有效提高临床诊断的效率和准确性。人工智能与影像组学的结合贯穿了模型构建各个环节。

目前，多数研究采用的仍是人工分割，其优势是精度高，被认为是金标准，而且研究表明［35］不同观察者人工勾画三维ROI 的影像组学参数一致性较高。但是，手工分割必须由影像医生执行，费时费力，同时，由于某些乳腺癌边缘不清以及大量非肿块性乳腺癌的存在，分割过程极具挑战性。另一方面，手动分割受读取器变化的影响，放射特征再现具有差异。因此，半自动和全自动分割软件包括MIM（www.mimsoftware.com）、ITK-SNAP（www.itksnap.org）、3D Slicer（www.slicer.org）和Image J（https://imagej.nih.gov/ij/）等在影像组学研究中也得到了广泛的应用［36］。Mazurowski 等［37］初次应用机器学习，通过模糊C 均值聚类（fuzzy C-means clustering，FCM）自动将乳腺癌ROI 与背景实质分割，并构建多元逻辑回归模型。陈英等［38］认为基于卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）的深度学习不需要人工对特征标注，通过端到端方法学习特征，实现分割任务，大多可以超越传统分割算法的性能。马明明等［39］利用U-Net 深度学习框架对乳腺MRI 图像进行分割并运用最小体积包围盒（minimum volume bounding box）算法自动获得病灶的径线，达到了与人工分割相似的效果。Defeudis等［40］认为与手动分割相比，自动分割在验证集上的敏感度和阴性预测值更高。随着研究的深入，人工智能有望在图像分割方面发挥更大作用。

乳腺MRI 影像组学存在的问题与展望

乳腺MRI 影像组学存在的问题主要在两个方面：其一，迄今为止，几乎所有的放射组学研究在设计上都是回顾性的，大多数研究缺乏外部验证和成本-效果分析，人们无法完全解释黑盒算法的内部工作机制，因此结果的不可解释性困扰着研究者，这阻碍了乳腺MRI 影像组学的发展。其二，目前的研究多中心较少，大都是单中心的，样本量小，对乳腺癌的MRI 影像特征展示不够全面，与临床需求仍有很大的差距。

通过医工结合和大数据技术研究，有望夯实医疗影像分析的数据基础，建立高标准的数据库，将乳腺MRI影像组学数据与其他组学数据联合，表现出更佳的临床应用前景。