原发性食管小细胞癌的治疗进展*

蔡高科综述 陈永顺审校

我国是食管癌大国，每年新发食管癌人数及死亡人数排世界第一，占全球食管癌患者数的50%以上[1]。根据2019年WHO消化系统肿瘤分类，食管癌的组织病理学类型主要有：鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、腺样囊性癌、黏液表皮样癌、未分化癌、神经内分泌瘤、神经内分泌癌，混合型神经内分泌-非神经内分泌癌等[2]。原发性食管小细胞癌(Primary Small Cell Carcinoma of the Esophagus, PSCCE)是食管癌的一种特殊病理类型，属于神经内分泌癌，发生率较低，较为罕见。自1952年，Mckeown首次报告了2例食管燕麦细胞癌，即原发性食管小细胞癌之后[3],陆续有更多的个案报告[4]。目前，国内外尚无关于PSCCE的标准治疗策略，本文就近年来关于PSCCE的治疗进展作一综述。

1 流行病学和临床表现

目前不同文献报道PSCCE发病率略有不同，总的来说，PSCCE约占全身神经内分泌肿瘤的1%,占同期所有食管癌的0.5%-2.8%，且发病率呈上升趋势。此外，亚洲地区人群发病率要高于西方欧美地区，男性多于女性，男女比约为3∶1。发病年龄多在60岁以上，以60-70岁为主，发生部位以胸中段和胸下段为主[4-8]。PSCCE的临床表现取决于肿瘤大小、肿瘤部位、疾病程度、远处转移、个体敏感性等因素，其初始症状通常与食管鳞癌类似。进行性吞咽困难也是PSCCE最为常见的症状，其次是体重下降[9-11]。另外，胸骨后或者腹部疼痛、吞咽疼痛、声音嘶哑、饮水呛咳、消化道出血、食欲下降、异物感、类癌综合征、副肿瘤综合征、乏力、背部胀痛、颈部和腋窝肿块等症状也可出现[4,9]，甚至可出现昏迷、偏瘫、意识丧失等罕见症状[4]。相较于食管鳞癌，PSCCE是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，恶性程度更高，更容易发生转移。在就诊时，一半以上的患者存在淋巴结或远处转移[4,5]。远处转移常见部位依次为肝、肺、骨。与肺小细胞癌相比，PSCCE脑转移发生率较低，约占所有转移的为1.6%[4,12]。

2 诊断与分期

PSCCE的诊断需详细询问患者病史，进行体格检查，完善实验室和影像学检查，内镜检查和组织活检是必需的。病理诊断始终是金标准，应该由经验丰富的病理科专家和临床医生共同做出决断。PSCCE的镜下表现：可由宽片、实心巢或带状链的恶性细胞组成，并且往往累及食管粘膜下层及更深层次结构。细胞很小，呈梭形，圆形或卵圆形。细胞膜紧密排列，且有一些狭窄的连接点，细胞边界不清晰，细胞质稀少，核糖体少，内质网粗糙，偶有线粒体，细胞核深染，呈椭圆形和多边形，周围染色质致密，小核仁不明显或缺失。肿瘤中心区可能有坏死，脉管癌栓较为常见[4,13,14]。进一步的免疫组织化学染色分析有助于区分PSCCE和低分化鳞状细胞癌或腺癌或其它类型神经内分泌肿瘤。PSCCE常见的免疫组化标志物有：突触素(Syn)、嗜铬粒蛋白A(CgA)、神经元细胞粘附分子56(CD56)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)。CgA、Syn、NSE、CD56的免疫组化染色在PSCCE中通常为阳性，其中Syn是最敏感的指标，但特异度不高[15,16]。另外，细胞角蛋白(CK)，上皮膜抗原(EMA)、甲状腺转录因子-1(TTF-1)、Ki-67等免疫组化指标均有助于PSCCE的诊断与鉴别诊断[4,17-19]。

关于PSCCE的分期，国内大多依据美国癌症联合委员会(AJCC)/国际抗癌联盟(UICC)制定的食管鳞癌TNM分期系统[20]。或者参考美国退伍军人管理局肺癌研究组(VALSG)制定的肺小细胞癌两期分期法，将PSCCE也分为两期，即局限期疾病(Limited-stage Disease，LD)和广泛期疾病(Extensive-stage Disease，ED)[21]。有些研究也结合了AJCC/UICC和VALSG分期系统，将LD定义为局部区域疾病。LD进一步可分为两组：局部疾病(局限于食管且无淋巴结转移的肿瘤T1-4aN0M0)和区域疾病(直接侵犯周围器官或组织或有区域淋巴结转移T4bN0-3M0)。ED则被定义为区域外淋巴结或远处器官转移(M1)[22]。

3 治疗

目前，对于PSCCE的治疗策略，主要参考食管癌和肺小细胞癌及其它神经内分泌肿瘤的治疗方案。基于以往的病例报告或小型单中心的回顾性研究，PSCCE的标准治疗策略还没有建立，另外，由于PSCCE较为罕见，病例少，在短期内很难开展前瞻性随机对照试验。因此，本文重点就PSCCE的治疗进行综合分析，旨在为临床治疗方案的选择提供帮助。

3.1 内镜治疗

对于癌前病变(Tis)或者肿瘤仅侵犯黏膜固有层或黏膜肌层(T1a)的食管癌患者，可进行内镜下治疗，并可根据内镜切除术后病理情况，决定是否需要追加外科手术或者放化疗等治疗措施[23]。 Jeene 等[7]报道1例PSCCE患者在内镜下黏膜切除后接受了放化疗，但具体信息及结局不详。除此之外，目前尚无关于PSCCE内镜下治疗的案例报告或临床研究。

3.2 手术

PSCCE的手术原则与手术方式与其它类型食管癌无明显差异。手术应该争取达到R0切除及区域淋巴结完全清扫。然而，手术对患者的短期和长期生活质量有着深远的影响，术后恢复期可能占患者剩余寿命的一半甚至全部。在接受食管切除术的患者中，大多数生活质量在9个月后才恢复到术前水平[4,24]。因此，对于手术是否有利于PSCCE患者存在争议。

Kukar等[5]认为手术可以提高PSCCE患者的生存期。接受手术治疗患者的中位生存期优于未接受手术治疗的患者(17个月 vs 7个月)。进一步的分层分析表明，手术可以为I/IIA期、区域淋巴结阴性的PSCCE患者带来生存获益。Xu等[6]研究表明，在I/IIA期PSCCE患者中，单纯手术组患者的中位生存期优于非手术组(43.0个月 vs 25.0个月，P=0.031)，但手术+术后辅助治疗组的生存期与单纯手术组无明显差异(43.0个月 vs 36.0个月，P=0.522)，接受手术+术后辅助治疗的患者的无病生存率与单纯接受手术治疗的患者也相似(P=0.368)。术后辅助治疗并未延长患者的总生存期和无病生存率。Chen等[25]也得出相似的结论，认为手术可以提高I/IIA期食管小细胞癌患者的生存率，但术后辅助化疗并没有进一步提高生存率。Xiao等[22]也认为手术对肿瘤局限于食管的患者(T1-4aN0M0)带来临床获益。Wong等[26]研究结果显示，对于局部淋巴结阴性的PSCCE患者，与单纯化疗(P<0.001)或放化疗(P=0.01)相比，接受手术的患者的中位生存期更长(44.9个月)。

3.3 化疗

由于PSCCE的高度侵袭性，大部分患者在就诊时即存在微转移或远处转移。因此，许多学者认为化疗应该是PSCCE的主要治疗方法。Fan等[27]对接受根治性手术的PSCCE患者进行分析，与单纯手术相比，接受术后辅助化疗的患者的生存期有显着改善(21.0个月 vs 14.1个月，P=0.032)。Miao等[28]研究同样提示，手术联合化疗比单独手术或者化疗的中位生存时间长，(17.8个月 vs 10.4个月，P=0.001)，尤其对于有区域淋巴结转移的患者，手术联合化疗比单纯手术或化疗获益更多(P=0.046)。对于局限期淋巴结阳性(N1-3)的PSCCE患者，手术联合化疗尤为必要。

根据肺小细胞癌和其它神经内分泌癌的化疗方案，PSCCE的化疗主要采用基于铂类药物的化疗方案，如依托泊苷联合顺铂或者伊立替康联合顺铂的治疗方案[4,28]，部分研究也报告了紫杉醇联合顺铂的化疗方案，但疗效比EP方案略差[28]。 其它化疗方案如环磷酰胺、长春新碱、丝裂霉素和依托泊苷的联合治疗、环磷酰胺、阿霉素和顺铂的联合治疗、卡铂和依托泊苷的联合治疗以及顺铂和5-氟尿嘧啶的联合治疗均有少量的案例报告[4]。不论哪一种化疗方案，在局限期PSCCE患者，接受化疗的患者中位生存时间优于未接受化疗的患者(27.0个月 vs 13.0个月，P=0.021)。对于广泛期的患者，与对症支持治疗相比，化疗也延长了患者的生存期(9.5个月 vs 6.0个月，P=0.05)[29]。

3.4 放疗

放疗是恶性肿瘤的一种重要的局部治疗手段。Xiao等[22]基于VALSG和TNM分期进行分层分析，对于处于T1-4aN0M0的局限期疾病，放疗并不能带来生存获益，但对于T4bN0M0或T0-4N1-3M0的局部晚期和广泛期PSCCE患者似乎可以通过放疗带来生存获益。

虽然单纯放疗的生存率低于单纯化疗[30]，但不应该忽略放疗对PSCCE患者局部肿瘤控制的作用，放疗在PSCCE患者的治疗中仍然占据一定地位，放疗联合化疗及手术值得考虑。Li等[31]研究显示，接受手术联合放化疗的患者中位生存时间最长(19.0个月)，其次是接受手术联合化疗的患者(14.0个月)。在Meng等[32]研究中也表明对于局限期PSCCE患者，放化疗对比手术联合化疗可使患者明显获益(P<0.05)，尤其是对于ⅡB期、Ⅲ期以及区域淋巴结阳性的患者，放疗是一种重要的局部治疗手段。在IV期患者中，放疗联合化疗也优于单独化疗(13.2个月 vs 8.9个月，P=0.014)[25]。

3.5 新辅助治疗

术前新辅助治疗具有降低分期、提高手术完全切除率、耐受性良好等优点。PSCCE的术前新辅助治疗越来越受到重视，是多学科诊疗的重要组成部分。

Kukar等[5]研究显示，术前放疗联合手术提高了PSCCE患者的生存期。Xu等[6]在III期PSCCE患者中发现，接受新辅助化疗的患者生存率优于直接手术(P=0.021)或非手术治疗(P=0.026)，新辅助化疗组的患者无病生存率也优于单纯手术组(P=0.031)。

另外，一项大型回顾性研究[33]也发现了与直接手术相比，术前新辅助化疗有更好的中位总生存期(26.0个月 vs 19.5个月，P=0.011)以及更长的中位无进展生存期(16.0个月 vs 13.0个月，P=0.039)。这些研究都提示了新辅助治疗在PSCCE患者中的重要作用。

3.6 靶向治疗

目前，尚无针对PSCCE的靶向药物研究，Zhang等[34]报告了一例PSCCE患者在术后使用阿帕替尼和S-1维持治疗，总生存期超过了40个月。提示小分子抗血管靶向药物联合其它治疗手段可能对PSCCE患者有所帮助。但相关研究较少，尚不能得出可信度较高的结论。

索凡替尼是一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制血管内皮生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体以阻断肿瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子1受体，通过调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。目前，获得国家药品监督管理局批准用于无法手术切除的局部晚期或转移性非胰腺和胰腺来源的神经内分泌肿瘤。PSCCE也是神经内分泌肿瘤的一种，索凡替尼在PSCCE中的疗效需要进一步探索。

另外，PTEN基因在PSCCE中的突变频率较高，针对PTEN基因的靶向药物可能对PSCCE也有一定作用[35]。二代测序技术可以对PSCCE中的多种基因变异类型进行检测,对未来的靶向治疗有所帮助。

3.7 免疫治疗

免疫检查点抑制剂是近五年来肿瘤治疗领域最火热的药物，大量研究表明其对多种恶性肿瘤均有一定疗效。在食管癌中，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗以及多种免疫检查点抑制剂均能为患者带来生存获益[36-39]，但在PSCCE患者中的疗效尚无大型临床研究论证。

Zhao等[40]对PSCCE肿瘤组织免疫微环境分析显示，部分个体存在高白细胞浸润和适应性免疫耐受，而大多数个体表现出相对抑制的免疫状态。CD276、LAG-3等免疫检查点上调，肿瘤组织中M2巨噬细胞浸润增多。此外PSCCE的肿瘤突变负荷为3.64mutations/Mb，PD-L1阳性率为43%，提示免疫治疗对PSCCE患者可能有效。Jiang等[41]报告了一例PSCCE患者抗血管联合免疫治疗。患者在化疗后出现肿瘤复发，基因检测提示微卫星不稳定性和高肿瘤突变负担，免疫组化提示PD-L1阳性，在接受安罗替尼联合特瑞普利单抗治疗3个月后，达到肿瘤完全缓解。总的来说，免疫治疗联合其它治疗手段在PSCCE中具有广阔前景。

4 预后

PSCCE是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，恶性程度高，易发生远处转移，预后差，中位生存时间仅为3.4-19.0个月[4-7]，5年生存率约为10%，远远低于食管常见病理类型肿瘤[42]。PSCCE的预后与年龄、肿瘤浸润深度、肿瘤部位、肿瘤长度、淋巴结转移、疾病分期及治疗方式有关。较低的肿瘤部位、较短的肿瘤长度、无区域淋巴结转移、早期疾病及多模式治疗预示着患者更好的生存[27-30,43-45]。

5 总结与展望

PSCCE作为一种罕见病理类型食管恶性肿瘤，总体预后较差。对于PSCCE的最终治疗策略需推荐根据患者的不同情况和疾病分期，多学科会诊讨论，个体化治疗。对于早期PSCCE(LD、I/IIA期)，手术是主要治疗手段，术后根据患者病理情况、危险因素以及患者身体状况，考虑是否需要补充辅助治疗。对于中晚期PSCCE(LD、IIB/III期)，应以新辅助治疗联合手术或放化疗为主。对于晚期PSCCE(ED、IV期)，应以放化疗为主。靶向治疗及免疫治疗可以为各期患者提供更多的选择，期待未来更多的临床试验开展，研究数据披露。

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