上尿路上皮癌根治性肾输尿管切除术后肾功能恶化的风险因素

李庆辉,陈 坦,周 洁,朱嘉伟,温儒民

(1.徐州医科大学研究生院，江苏徐州 221004；2.徐州医科大学附属医院泌尿外科，江苏徐州 221000)

尿路上皮癌可分为上尿路和下尿路，来源于肾盂、输尿管的尿路上皮癌称为上尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC),但是UTUC并不多见，仅占尿路上皮癌的5%～10%[1]。长期以来根治性肾输尿管切除(radical nephroureterectomy，RNU)+膀胱袖状切除是治疗局限性UTUC的金标准[2]。此外，与膀胱尿路上皮癌(bladder urothelial carcinoma,BUC)相比，因为上尿路的肌层较薄，位置较隐蔽且早期临床症状较轻，因此UTUC更常表现为高组织学分级、晚期临床分期、转移并伴有更差的预后[3-5]。

一旦出现远处转移或者无法切除手术，以顺铂为基础的联合化疗是主要的治疗手段。尽管局部晚期UTUC的辅助化疗可能延长生存期和降低疾病复发风险[6-7]，但由于术后肾功能衰竭，仅有50%的患者符合顺铂治疗方案[8-9]。手术切除患侧肾脏后可能引起肾功能的储备量不足，从而影响其实行化疗的资格，严重影响患者的生存预后。故本文通过回顾性分析UTUC患者行RNU后肾功能的变化，明确是否有相关风险因素可以预测术后肾功能恶化，从而对患者实行化疗做出指导。

1 资料与方法

1.1 资料来源以2012年2月-2018年12月在徐州医科大学附属医院就诊的193例UTUC患者为研究对象。纳入标准：①行根治性肾输尿管切除术的患者；②术前估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥60 mL·min-1·1.73m-2；③术后随访时间>3个月。排除标准：①既往有其他原发或继发性恶性肿瘤患者；②双肾或孤立肾肿瘤；③随访数据缺失的患者；④术前行新辅助化疗或其他可能影响肾功能的治疗方法。

1.2 资料收集收集患者一般资料，如年龄、性别、身体质量指数(body mass index,BMI)；合并症(高血压、糖尿病、肾积水)；肿瘤特征(肿瘤位置及侧别、肿瘤分期、肿瘤大小等)；实验室数据(GFR、血清肌酐、尿素、尿酸、胱抑素C等)，共20个因素用于术后肾功能恶化危险因素的分析。

1.3 研究方法术后eGFR表示术后肾功能水平。eGFR计算公式采用K/DOQI指南推荐的简化eGFR肾小球滤过率MDRD公式[eGFR=186×血清肌酐-1.154×年龄-0.203×(女性×0.742)]，血清肌酐(serum creatinine，Scr)单位为mg/dL，1 mg/dL= 88.4 μmol/L，年龄单位为岁[10]。入选患者根据最后1次随访的eGFR指标进行分组，分为肾功能正常组(eGFR≥60 mL·min-1·1.73m-2)和肾功能不全组(eGFR<60 mL·min-1·1.73m-2)。明确相关指标与术后肾功能不全的风险因素。

2 结 果

2.1 单因素分析结果共有193例患者纳入分析，根据末次随访eGFR的结果，将所有患者分为肾功能正常组112例(占比58.0%)，肾功能不全组81例(占比42.0%)，肾功能正常组的年龄小于肾功能不全组(62.02±8.97vs.70.04±9.03，P<0.001)。单因素分析结果显示：两组患者在性别(P=0.767)、是否合并高血压(P=0.069)及糖尿病(P=0.291)、原发肿瘤部位(P=0.069)、原发肿瘤侧别(P=0.155)、肿瘤分期(P=0.761)、是否合并淋巴结转移(P=0.780)、术前血红蛋白(P=0.669)、术前红细胞分布宽度(P=0.180)、尿比重(P=0.064)、尿酸(P=0.127)指标差异无统计学意义(P>0.05)。肾功能正常组与肾功能不全组在年龄、BMI、术前患侧是否合并肾积水(P<0.001)等9个指标差异有统计学意义(表1)。

表1 术后肾功能正常与肾功能不全组患者的临床病理特征 [例(%)]

2.2 多因素分析结果为了进一步得出UTUC患者术后eGFR<60 mL·min-1·1.73m-2的危险因素，我们纳入既往文献报道有意义的变量以及单因素分析有统计学差异的变量进行多因素Logistic回归分析，纳入分析的指标有：年龄、BMI、术前患侧是否合并肾积水、术前GFR、肿瘤最大径、术前肌酐、术前是否合并尿蛋白、尿素、胱抑素C、尿酸。结果显示BMI(P=0.039)、术前是否合并肾积水(P=0.011)、术前GFR(P<0.001)3个指标与术后肾功能不全存在统计学差异(表2)。

表2 术后肾功能进展与3个指标的多因素分析结果

2.3 模型的构建及ROC曲线分析根据Logistic回归分析结果，利用BMI、术前GFR、是否合并肾积水3个因素构建新的模型，将上述因素带入方程可得Logit(P)=-2.867+0.169×BMI-1.047×肾积水(无=0，有=1)-0.106×GFR[11]。模型系数根据Omnibus检验(χ2=102.856，P<0.001)提示该模型预测准确性较好，根据该方程计算出的每个预测概率值及所筛查的真实结果进行ROC曲线分析(图1)。该模型诊断术后肾功能恶化的曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.886(95%CI:0.839～0.934，P<0.001)，约登指数最大点为0.666，此时灵敏度为0.827，特异度为0.839，可见联合3种预测因素对UTUC术后肾功能恶化的预测价值较高。

图1 各预测因子及联合预测因子对于

3 讨 论

控制癌症进展和保留肾功能是治疗UTUC的首要目标，LEOW等[12]认为与单独行RNU相比，新辅助化疗对UTUC具有良好的肿瘤降期率，接受辅助化疗的患者与单纯接受RNU治疗的患者相比，在总生存率、肿瘤特异性生存率方面有显著的益处。然而这些治疗对肾功能有一定的要求，在我们的研究中，我们将肾功能的截止点设为eGFR=60 mL·min-1·1.73m-2，因为eGFR值为60 mL·min-1·1.73m-2用于定义全剂量顺铂治疗的合格性，也代表向Ⅲ期慢性肾病的过渡，本文中得出的结论，术前GFR是术后肾功能恶化的预测因素之一，术后肾功能正常组的术前GFR要高于术后肾功能恶化组，并且具有诊断价值，一些报道称只有约20%的患者在行RNU后eGFR>60 mL·min-1·1.73m-2[13-15]。KAAG等[16]将15个风险因素纳入分析，研究发现术前GFR>60 mL·min-1·1.73m-2的患者，RNU后肾功能下降1/3。SHAO等[9]报道在242例RNU病例中，42.1%符合RNU前顺铂治疗的条件，而术后由于肾功能恶化，只有15.2%符合条件。在本研究中，我们发现有42.0%的患者术后出现肾功能恶化。

在一项多中心回顾性研究中，KAAG等[14]将年龄和术前GFR作为RNU术后肾功能下降的预测因子。MEYER等[17]回顾性分析了131例RNU患者，中位随访5年，eGFR恶化18%，这种恶化在年龄较大的患者以及既往存在肾脏损害的患者中更为严重。这与本文得出的年龄也是术后肾功能恶化的预测因素相一致，可能的原因有随着年龄的增长，肾脏体积会逐渐缩小，功能性肾小球单位数目越来越少，肾小管数目越来越少，上皮细胞萎缩、凋亡、脂肪变性或空泡样变，从而引起对缺血缺氧的耐受性降低，因此年龄越大的患者术后肾功能越容易恶化。

本研究中还发现术前患侧无肾积水，则术后肾功能恶化的可能性更大，RODRIGUEZ等[18]对546例接受RNU的患者进行分析，发现术前是否合并肾积水是术后肾功能恶化的重要预测因子。HASHIMOTO等[19]将13个危险因素纳入分析，发现在110例接受RNU治疗的患者中，肾积水是术后eGFR的预测因子。TAFURI等[20]研究发现，在入组的30余个风险因素中患侧无肾积水可能为UTUC患者术后出现急性肾损伤的风险因素。出现这种情况可能是在行RNU前单侧病变并伴有梗阻性疾病的患者中，另一较健康的肾脏占有更高的肾功能，这意味着RNU后的肾功能更接近于RNU前的肾功能。同时患侧肾盂积水，促进了对侧残余孤立肾的代偿作用，这就是为什么我们发现患侧肾积水的患者术后肾功能损失较小的原因。同时我们还发现BMI也是术后肾功能恶化的预测因素之一，即术后肾功能恶化组的BMI高于术后肾功能正常组的BMI，在BMI较高的患者中，残存的肾单位可能不能满足患者的生理需要，因此很容易衰竭。

EISENBERG等[21]的研究中发现高血压可能是膀胱癌行根治性膀胱切除术后肾功能恶化的独立危险因素。但我们的研究中没有发现相同的结果，可能的原因是UTUC的发病机制、病理组织学、疾病进展等与膀胱癌不同，其次还可能与我们的入组患者肾功能损伤较轻(术前GFR≥60 mL·min-1·1.73m-2)、样本量较小有关。值得注意的是，在本研究中单因素分析显示肿瘤最大径对术后肾功能恶化也有影响，即肿瘤最大径越大，术后反而越不容易出现肾功能下降，郑玮等[22]在研究肾癌患者行根治术后发生慢性肾功能衰竭时也发现此现象。分析造成这种现象的原因可能是患侧肾脏肿瘤越大，则患侧肾功能损害越大，对侧肾功能代偿的就越充分，故手术切除了一个肾脏后对侧肾脏在负担突然加重的情况下承受能力更强，但在多因素分析时无统计学意义。

本研究的局限性在于我们可能并未纳入所有引起肾功能下降的因素，可能遗漏相关因素。其次本文研究样本量较少，而且其为回顾性研究，因为UTUC是一种罕见的肿瘤，其发病率很低，因此我们有必要在行RNU的多机构数据库中进一步验证我们的结论。

综上所述，在接受RNU的患者中，术前GFR越低，BMI值较高以及无患侧肾积水术后容易发生肾功能不全。本研究对于预测UTUC患者术后肾功能恶化的高危患者的围手术期管理具有重要的临床意义。