肺癌非转移性肺外表现的研究进展

何国华 任小平 杨媛 贺莹 赵志娟 兀威

【摘要】 现阶段肺癌依旧是全球发病率和死亡率排名第一的恶性肿瘤。早期诊断及治疗是提高肺癌患者生存率和预后的关键，全面地认识和掌握肺癌各种形式的临床表现是早期诊断的重要环节，尤其是以肺外症状首发的病例。本文深入分析了与肺癌相关的多种非转移性肺外表现，分别对表现于内分泌系统、神经系统、皮肤、免疫系统、眼部等的临床特征以及治疗进展等做一综述，从而减少临床漏诊、误诊率，提高临床表现不典型肺癌的早期诊断率。

【关键词】 肺癌 早期诊断 非转移性肺外表现

[Abstract] Lung cancer is still the leading malignancy incidence rate and mortality rate in the world. Early diagnosis and treatment is the key to improve the survival rate and prognosis of lung cancer patients. A comprehensive understanding and mastery of various forms of clinical manifestations of lung cancer is an important link in early diagnosis， especially the cases with extrapulmonary symptoms. This paper deeply analyzes a variety of non metastatic extrapulmonary manifestations related to lung cancer， and summarizes the clinical characteristics and treatment progress of endocrine system， nervous system， skin， immune system and eyes， so as to reduce the rate of clinical missed diagnosis and misdiagnosis and improve the early diagnosis rate of atypical lung cancer.

[Key words] Lung cancer Early diagnosis Non-metastatic extrapulmonary manifestations

First-author’s address： Xi’an Medical College， Xi’an 710068， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.03.042

肺癌的非轉移性肺外表现是指由原发性肺癌引起的非转移性的呼吸道以外的临床表现，不包括肺癌远处转移所引起的临床表现，又称为肿瘤的副癌综合征或肿瘤副症[1]。研究表明，20%的肺癌被误诊是因为与肿瘤远处转移无关、缺乏特异性的症状与体征[2]。肺外表现对于肺癌早期诊断、指导治疗、随诊以及监测病情有着重要意义。

1 内分泌系统

肺癌细胞具有变异性，这也是非转移性肺外表现常表现于内分泌系统的原因之一。肺癌细胞可分泌20多种生物活性物质和内分泌激素，进而引起异位综合征，主要包括高钙血症、抗利尿激素分泌不当综合征、库欣综合征、低血糖、肢端肥大症、类癌综合征、男性乳房发育症等。有部分肺癌患者在临床和影像学检查未发现异常时，首先表现出内分泌功能的紊乱，因此临床医师应重视鉴别诊断，提高临床表现不典型肺癌的早期诊断率。

1.1 高钙血症 内分泌综合征中的抗利尿激素分泌不当综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）和恶性体液高钙血症（hierarchical holographic modeling，HHM）是肺癌中最常见的副肿瘤综合征[3]。恶性肿瘤所致高钙血症中，肺癌所占比例最高[4]。最常见的与高钙血症相关的癌症类型是鳞状细胞癌，其发病率高达23%[5-6]。据文献[7]报道，HHM的大多数病例是由于局部骨溶解或甲状旁腺激素相关肽的分泌，而不到1%的病例是由于甲状旁腺激素的异位分泌。当HHM与甲状旁腺激素相关肽的产生有关时，其临床特征表现为恶心、呕吐、腹痛和便秘，这样的胃肠道症状最常见。除此之外，还有循环影响（口渴、多尿、脱水和肾衰竭）以及其他的一些神经精神症状，例如疲劳、嗜睡、情绪变化和认知功能障碍等[8-9]。

恶性肿瘤高钙血症预后极差，目前尚无明确的治疗指南[10]。对于大多数副肿瘤内分泌综合征，治疗潜在的恶性肿瘤是有效的治疗策略[11]。当肺癌患者出现急性高钙血症时，临床上通常需要进行静脉输液和频繁监测钙水平，借助双膦酸盐或降钙素的短期应用可对骨吸收进行有效抑制。另外，采用地诺单抗进行治疗也是一种可预防骨转移患者骨相关事件的方法[12]。

1.2 抗利尿激素分泌异常综合征 抗利尿激素分泌异常综合征是指由于多种因素所致的抗利尿激素分泌异常增多，从而导致的液体潴留、排钠增多以及稀释性的低钠血症等有关临床表现的一组综合征。研究表明，10%～45%的小细胞肺癌（非小细胞肺癌为1%）可产生异位抗利尿激素[13]。头痛和疲劳等非特异性症状可能是副肿瘤性SIADH的最初表现。SIADH的症状取决于低钠血症的严重程度，慢性、轻度至中度低钠血症可能不会产生任何明显的神经症状，但急性（<48 h）、严重（血清钠<120 mgN/L）低钠血症会导致脑水肿、精神状态改变或癫痫发作，甚至死亡。副肿瘤性SIADH的治疗方法与非癌症患者的治疗方法基本相同，其复发可能与肿瘤复发或进展有关[14-15]。

1.3 异位库欣综合征 1928年，Brown首次在类癌肿瘤中描述异位库欣综合征（endogenous Cushing’s syndrome，ECS），该综合征虽为第二常见的副肿瘤综合征，多发生于小细胞肺癌或不太常见的支气管类癌中[15]，但由于报道的论文有限，仅见于所有小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的1%～5%[16]。由小细胞肺癌引起的异位库欣综合征多见于男性患者，表现为明显的色素沉着、高血压、水肿、严重低钾血症伴肌无力以及高血糖的症状。

在上述提及的病例中，有多达50%的肺癌患者会被检测到促肾上腺皮质激素水平的升高[5，7，15]，异位促肾上腺皮质激素产生肿瘤的最常见位置仍然是肺[17]。找到并去除促肾上腺皮质激素产生源，可有效治愈或减少症状，并降低血清皮质醇水平。在大多数情况下，对潜在癌症的治疗也将改善ECS，理想的治疗是切除肿瘤[18]。

1.4 肢端肥大症 异位肢端肥大症通常由异位生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）引起，或肿瘤异位生长激素分泌引起，分泌异位GHRH或生长激素的最常见肿瘤是支气管类癌和胰岛细胞瘤[19]，与肢端肥大症相关的其他类型肺癌也有报道，包括小细胞肺癌、细支气管肺泡癌和表皮样癌[20]。多数患者是因GHRH相关并发症就诊时得以诊断[21]。肿瘤的完全手术切除是异位肢端肥大症的最佳治疗方法。

2 神经系统

2.1 副肿瘤性神经综合征 副肿瘤性神经综合征（para neoplastic syndromes，PNS）是由癌症的远程效应引起的神经障碍，其本质上是具有自身免疫性的。与大多数副肿瘤综合征不同的是，它们与局部肿瘤或转移效应无关[22-23]。肿瘤抗体似乎是发病机制的核心，但肿瘤抗体的缺乏并不能排除PNS的诊断。

诊断副肿瘤性神经疾病的最好方法是识别与各种癌症特异性相关的抗肿瘤蛋白抗体。浦肯野细胞抗体17型（PCA-1，即抗Yo）和抗神经元核抗体1型（ANNA-1，即抗Hu）是研究人群中最常见的肿瘤抗体，γ-氨基丁酸B-R抗体在50%～60%的病例中与恶性肿瘤有关，通常是小细胞肺癌。与五氯苯甲醚-1（PCA-1）抗体相关的最常见临床综合征是副肿瘤性小脑变性（paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD）[24]。边缘性和間脑性副肿瘤性脑炎是典型的与Ma2 IgG相关的临床表型[25-26]。

由于免疫反应有助于限制癌症的生长和转移，所以对潜在肿瘤的早期发现、管理以及免疫抑制治疗是PNS长期预后的重要因素[27-28]。如果在诊断PNS时未检测到肿瘤，则应对具有肿瘤抗体的PNS进行癌症监测，以免漏诊。除此之外，该肿瘤的免疫联合治疗应尽快开始，以减少不可逆的神经元丢失，避免严重的神经功能障碍[29]。

2.2 肌无力综合征 肌无力综合征（lambert-eaton myasthenic syndrome，LEMS）是一种神经肌肉接头的自身免疫性疾病，其特征是肌肉无力和自主神经功能障碍。在神经受到刺激后，肌电图上表现为复合肌肉动作电位较低，低频刺激（3 Hz）时动作电位减少10%以上，高频刺激（20 Hz以上）后增加100%以上[30-31]。文献[31]有60%的LEMS患者与副肿瘤相关，小细胞肺癌最为常见，主要在其诊断后两年内发现。在极少数情况下，副肿瘤性LEMS患者会发生小脑变性，但也有部分副肿瘤性小脑变性患者却没有肌无力的临床常有体征或症状[32-33]。

LEMS易被误诊为皮肌炎、重症肌无力等，因此对原因不明的脑、脊髓、周围神经病变者，尤其是伴低热或咳嗽等症状者，应考虑到原发性肺癌的可能，并及时反复进行相关的检查。

3 皮肤系统

皮肤表现可能是内部恶性肿瘤的第一个迹象[34]。在40岁以上的男性中，肺癌是最常见的转移到皮肤的内部恶性肿瘤，而在40岁以上的女性中，肺癌是第三常见的，仅次于乳腺癌和结肠癌。皮肤转移可能表现为丘疹、斑块、结节或溃疡，这通常预示着预后不良。

3.1 黑棘皮病 黑棘皮病（acanthosis nigricans，AN）的特征性表现是皮肤增厚和色素沉着过度，主要发生在颈部至腋窝，是与肺癌相关的罕见副肿瘤综合征之一[35]。大多数情况下，AN是由肥胖、代谢综合征、糖尿病患者的代谢紊乱或药物等因素所导致。与AN相关的最常见的组织学癌症类型是腺癌，通常涉及胃肠系统（胃腺癌），但有研究发现，在鳞状细胞肺癌中也观察到了AN[36]。临床医生应考虑任何不明原因皮肤病变其潜在恶性肿瘤的可能性，并开展适当的检查。

3.2 肥大性肺性骨关节病 肥大性肺性骨关节病（hypertrophic pulmonary osteoarthropathy，HPOA）也称为Marie-Bamberger综合征，是一种罕见的副肿瘤综合征，其典型特征是杵状指、长管状骨骨膜病及关节痛三联征[2，37]。在HPOA病例中，80%是由副肿瘤综合征引起的，更常见的是非小细胞肺癌，较少见的是小细胞肺癌，可通过全身骨显像的特征影像进行确诊[38-39]。因此遇到突发性关节炎时，尤其是吸烟患者，医生应保持高度警惕。此肺外表现通过切除肿瘤可能会改善或缓解，除此之外，非甾体抗炎药的治疗可以缓解症状。

4 眼部的肺外表现

与癌症相关的视网膜病变（cancer-associated retinopathy，CAR）比较罕见，通常与小细胞肺癌有关，是一种表现为不对称的严重视力丧失的双侧性疾病[40]。在常见的临床表现中，CAR影响视锥细胞和视杆细胞，可导致视锥功能障碍。皮质类固醇可能对控制CAR有效。

弥漫性葡萄膜黑色素细胞增生（diffuse uveal melanocytic proliferation，DUMP）是一种非常罕见的副肿瘤综合征，其特征为葡萄膜黑色素细胞良性增生，典型表现为双侧视力下降。DUMP与眼外系统恶性肿瘤相关，最常见的是男性肺癌和女性泌尿妇科癌症（卵巢癌）。DUMP患者在几个月内经历缓慢、无痛、双侧（大多数情况下不对称）的进行性视力丧失过程。全身皮质类固醇和眼眶放疗对DUMP是无效的，潜在肿瘤的切除或可使DUMP消除[41]。

5 其他肺外表现

血液系统可表现为贫血、粒细胞增多症、红细胞增多症等，通常在癌症诊断后被发现，其预后较差，没有特定的治疗方法，肺癌的成功治疗可改善血液系统疾病。

副肿瘤性肾小球疾病（paraneoplastic glomerular disease，PGD）于1966年首次报道，发病率约为10.9%[42]。膜性肾病（membranous nephropathy，MN）可能与肺、前列腺和胃肠道实体瘤的恶性肿瘤有关[43]。众所周知，在对恶性肿瘤进行有效治疗后，大多数肾脏损害可以减轻，其特点是尿蛋白减少和肾功能改善[44]。对于伴有肾功能不全的癌症患者，定期随访非常关键，尤其是中老年患者，更应重视肿瘤相关性肾损害的治疗和预后。

6 小结

肺癌的肺外表现较复杂且诊断困难，常缺乏典型的呼吸道症状和体征。全面地认识和掌握肺癌各种形式的临床表现是早期诊断的重要环节，尤其是以肺外症状首发的病例。近年来，在研究与肺癌相关的副肿瘤综合征方面已取得了显著性进展。当出现文中所涉及的肺外表现时应警惕原发性肺癌的可能，并及时做好肺部的相关检查以进一步明确诊断并及时治疗。

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（收稿日期：2021-11-30） （本文编辑：姬思雨）