重复经颅磁刺激治疗青少年抑郁症非自杀性自伤行为的研究进展

康鹏丽，孙 宁, ，刘鹏鸿, ，王斌红

1. 山西医科大学第一临床医学院（中国太原 030001）；

2. 山西医科大学第一医院精神卫生科（中国太原 030001）；

3. 山西医科大学附属精神卫生医院（中国太原 030001）

非自杀性自伤（non-suicidal self-injury, NSSI）行为被定义为一种直接、重复、社会不接受的对身体组织的伤害，没有自杀意图；包括切割、划伤、烧伤身体表面以及撞击物体，导致皮肤或骨骼的直接伤害。NSSI在青少年抑郁症患者中女性多见［1］，并且青春期的早期和中期是NSSI发生的高峰期［2］，严重影响了青少年的身心健康，目前已成为不可忽视的公共卫生问题之一。NSSI是自杀的独立危险因素，并且能够预测抑郁症及自杀［3］。基于NSSI行为的高危险性，研究如何减少青少年抑郁症患者NSSI行为也是治疗青少年抑郁症的重要目标。青少年抑郁症的治疗包括药物、心理、物理治疗以及联合治疗。药物治疗起效慢、对部分患者有效；心理治疗疗程长、起效慢，适用于轻度青少年抑郁症患者及病情缓解的患者；虽然常用的物理治疗很多，但相比之下，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）作为一种无创、安全性高、无须住院的物理治疗，在青少年抑郁症治疗中取得了良好的临床效果。本文就目前rTMS治疗青少年抑郁症患者NSSI行为的研究进展进行综述，分析和展望rTMS治疗青少年抑郁症NSSI患者行为的可行性和前景，为临床上治疗青少年抑郁症患者NSSI行为提供参考。

1 青少年NSSI行为的病因及机制

目前 NSSI 的病因仍不清晰,可能与人口学因素、家庭社会环境和精神心理疾病等相关。研究发现，青少年抑郁症NSSI患者中女性较多［1］，并且青春期的早期和中期是NSSI发生的高峰期，这一行为可持续至成年期的早期［2］。除此之外，家庭凝聚力低会增加青少年患NSSI的风险［4］。情绪虐待和情绪忽视，是青少年抑郁症NSSI的独立危险因素［1］。Brown等［5］讨论了青少年情绪虐待、情绪忽视与NSSI的关系，发现72%的NSSI患者曾遭受过情绪虐待。一些研究［6-8］认为，儿童期虐待、严厉的教养方式也与NSSI行为显著相关。此外，父母的精神病理和人格特征也被认为是青少年NSSI的危险因素。Gromatsky等［9］发现，父母的物质滥用、成人多动症症状、自我批评、较低的亲和性和责任心与子女NSSI行为相关。然而，父母的情绪、焦虑障碍和神经质与青少年NSSI无关。校园欺凌事件也是影响青少年NSSI的重要社会因素。另外NSSI的病因与边缘型人格障碍密切相关［10］。综上，青少年抑郁症患者NSSI受多种因素的影响，尽早发现危险因素可有效减少NSSI行为的发生。

越来越多的证据表明，NSSI的发生与神经生物学异常有关，包括内源性阿片肽、下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA）、多巴胺及甲状腺激素等，而研究最多的是内源性阿片肽类物质，包括脑啡肽、内啡肽、强啡肽、内吗啡肽四类。Stanley等［11］对脑脊液中的内源性阿片肽类物质水平的比较研究发现，与无NSSI行为组比较，NSSI组被试脑脊液中β-内啡肽和脑啡肽水平明显减低，且自伤前后β-内啡肽出现由低到高的变化，由此可见NSSI行为可能与内源性阿片肽类物质有关［12-13］。研究发现，NSSI人群疼痛阈值的增高与脑脊液中的内源性阿片肽类物质的释放有关［14］；使用促进内源性阿片肽类物质的释放（如针灸）方法可减少青少年抑郁症患者NSSI行为［15］。此外，NSSI的发病机制可能与HPA轴的紊乱有关。对青少年抑郁症患者皮质醇水平的比较研究发现：与无重复NSSI行为的抑郁症青少年比较，有重复NSSI行为的抑郁症青少年的皮质醇水平更低，HPA的反应性更差，适应性降低。也有研究者发表了不同的看法：Reichl等［16］认为，有NSSI行为的青少年抑郁症患者的皮质醇觉醒反应更强。上述研究虽然没有明确的证据证明HPA对NSSI行为的作用，但为将来的研究提供了思路。另外，甲状腺激素水平升高容易引起情绪激动、易激惹等症状，因此游离甲状腺素和游离三碘甲状腺原氨酸水平也有可能影响青少年NSSI行为［17］。研究［18-20］发现，一些与抑郁症状相关的基因多态性可能对青少年NSSI行为产生影响，例如5-羟色胺转运体（5-hydroxytryptamine transporter, 5-HTT）基因多态性（5-HTTLPR）、脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor, BDNF）基 因Val66Met多态性（BDNF Val66Met ）和儿茶酚-O-甲基转 移 酶（catechol-O-methyltransferase, COMT）基因Val158Met多 态 性（COMT Val158Met），而 在NSSI发展中起关键作用并具有易感性的是COMT Val158Met［20］。此外，大脑脑区的活跃程度也参与了NSSI的发生。Bonenberger等［21］使用功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）比较在不同电刺激下脑岛的激活情况，发现NSSI 组双侧脑岛神经激活显著降低，并且在不同强度刺激下其激活水平保持恒定不变。脑岛激活与疼痛刺激的情感调节有关，NSSI 组表现出双侧脑岛激活程度降低。研究［22］发现，与不伴 NSSI青少年比较，伴NSSI青少年在观看NSSI图片时的杏仁核活动减弱，扣带回和眶额回活动增强。

2 青少年NSSI行为与抑郁症的关系

近年来，NSSI行为已逐渐成为抑郁症的一个独立危险因素［3］，并且能够预测抑郁症及自杀。顾怀婷等［23］对562名在校大学生进行问卷调查发现，NSSI行为发生率高达39.9%，且NSSI行为与抑郁症呈正相关关系。Wilkinson等［24］对945名14岁无精神障碍史的青少年进行前瞻性研究，按照NSSI行为的频率将其分为高频组（≥2频次）、低频组（≤1次）和无NSSI组，随访3年发现，高频组精神障碍的发生率高于低频组和无NSSI组，说明NSSI行为对精神障碍的发生有预测作用。NSSI的出发点并非自杀，有研究表明NSSI是预测抑郁症自杀的强有力因子［25］。有NSSI行为抑郁症患者的自杀风险比普通人高出百倍，成年人1年内重复发生NSSI行为的比例为16%（其中2%的患者出现自杀），7%的患者在9年后死于自杀［26］。Guan等［27］选取男女比例大致相等的青少年社区样本进行前瞻性研究，并在9年级（基线）和随后的4次随访时进行抑郁症状、NSSI行为频率、自杀意念和企图的评估，结果显示：基线NSSI行为与自杀意念和企图水平的升高有显著性关联。间接说明除了自杀意念和企图外，NSSI也是一个预测自杀的前瞻性因子。

3 青少年抑郁症NSSI行为的rTMS治疗

青少年抑郁症NSSI行为的传统治疗方法包括药物治疗、心理治疗、物理治疗及联合治疗。5-羟色胺选择性重摄取抑制剂（serotonin-selective reuptake inhibitor, SSRI）是治疗严重或耐药性抑郁症的标准疗法，然而效果欠佳［28］，而且还会增加青少年自杀倾向［29］。除此之外，心理治疗的获得性差，疗效并不能尽如人意。物理治疗包括改良电休克治疗（modified electro-convulsive therapy,MECT）、rTMS等。MECT一般在药物治疗及心理干预均无效时使用，对于难治性青少年抑郁症的疗效显著［30］。考虑到MECT对认知功能的损害，并且有较高的复发率［31］，因此不作为第一选择。基于此，对青少年抑郁症NSSI患者迫切需要耐受性好、疗效佳、安全性高的治疗方法。

经颅磁刺激（TMS）是一种无创性的神经刺激技术，rTMS是TMS的一种常见刺激模式。其原理是在放置于头部上方的线圈中通入脉冲电流，进而在线圈周围产生脉冲磁场，由脉冲磁场在头部产生感应电流，其具有改变皮质兴奋性、大脑神经元可塑性及调节多巴胺等神经递质释放的作用。rTMS作为一种无创、安全性高、无须住院的神经调节技术，对抑郁症有良好的临床疗效［32］。研究［33］表明，rTMS在治疗青少年抑郁症方面是安全有效的。陈赞［34］应用TMS介导长时程皮层神经治疗联合抗抑郁药取得较好的效果，且患者治疗后不良情绪减少，减少了自伤事件的发生。高骏波［35］对55名伴有NSSI行为及自杀意念的青少年抑郁症患者进行连续2周rTMS低频刺激右侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）治疗后发现，青少年抑郁症患者抑郁症状得到改善，NSSI行为减少，并提议在常规药物治疗方案中加入rTMS治疗，其治疗效果可能会优于单纯的药物治疗。另一项研究利用舍曲林联合rTMS低频刺激右侧腹内侧前额叶（ventromedial prefrontal cortex, VMPFC）治疗青少年抑郁症患者的NSSI行为，发现rTMS可改善抑郁症状，降低自伤自杀行为的发生风险，且不良反应少、安全性高［36］。这些研究表明，rTMS能帮助青少年抑郁症患者改善抑郁症状，减少自杀意念及NSSI行为，提高早期治疗效果。目前对于rTMS对青少年抑郁症患者NSSI行为的治疗研究较少，未来的研究可以将此作为研究方向。

NSSI患者的自杀意念或自杀行为风险较高，两者属于同一疾病谱。研究［25］表明，NSSI行为对未来自杀行为的发生有较强的预测作用。但目前rTMS治疗共识仍未将NSSI行为作为治疗目标［37］，并且rTMS侧重于临床症状即情绪的改善，导致忽视了NSSI造成的伤害；大多数研究是关于认识神经科学研究的范式，因此未来的研究有必要将这种范式转化为治疗选择。神经生理学研究［38］表明，青少年重性抑郁障碍患者表现出情绪认知调控模型-额叶神经网络的异常。额叶神经网络失调，边缘系统过度活跃，导致情绪调节较差，冲动和攻击性更强［39］。基于神经递质理论，目前研究最多的是内源性阿片肽类物质，DLPFC通过调节脊髓上阿片能回路而镇痛，这一作用证实了rTMS缓解疼痛的机制［40］。rTMS减少青少年抑郁症患者NSSI行为的机制可能是对相应脑区功能异常减弱或增强进行激活或抑制。例如，高频rTMS刺激脑功能异常减弱脑区皮质使其功能上调，低频rTMS刺激脑功能异常增强脑区皮质使其功能下调，都可以产生针对青少年抑郁症NSSI行为的治疗效果。正如一些学者所述，rTMS是适合青少年抑郁症患者NSSI行为的一种治疗方式［41］。

4 小结

综上，有理由认为rTMS可能成为治疗青少年抑郁症NSSI行为的一种方法，但因为治疗方法不同及作用机制不明确等问题，在临床上仍存在一些不足和难点。目前rTMS更多地强调情绪改善的问题，而且rTMS治疗共识也未将NSSI作为治疗目标［37］；而青少年作为受NSSI行为影响最大的群体，除了关注其情绪改善外更应该重视NSSI行为的发生风险。除此之外，由于抗抑郁药物的使用使得最后的疗效无法判定完全是rTMS的作用，而且所用的抗抑郁药物种类和剂量的不同，因此治疗效果也不一样。

由于大脑结构的差异，导致rTMS电流方向在颅脑皮层发生变化，进而导致电流分布不均匀和刺激强度不一致，因此导致治疗效果出现差异。个体耐受程度的不同也会导致个体对刺激强度的耐受程度出现差异，进而导致治疗效果出现偏差。再者，虽然DLPFC是目前为止大部分成人的最佳刺激位点，但青少年处于神经发育的阶段，因而可能不适合部分青少年抑郁症患者。

迄今为止关于rTMS 治疗青少年抑郁症NSSI的研究较少，样本人数较少，因此需要大样本的试验去验证其可行性、可靠性，治疗的最佳位置、最佳参数，潜在不良反应及治疗机制；此外，也需要将NSSI作为单独症状进行rTMS治疗。未来的研究也可以将rTMS与脑电图、磁共振等影像学技术相结合，探索对rTMS 治疗有反应的基线预测生物标志物，这将会大大减少rTMS 常规治疗需要的时间和费用，这对患者来说至关重要。