浅谈恶性肿瘤寒热错杂证

王熙 张莹雯 李娜

恶性肿瘤是危害人类健康与生命的重大慢性疾病，中医药是除手术、放化疗、靶向、免疫治疗等综合治疗手段之外较为有效的治疗方式，临床上除能单独运用其治疗肿瘤之外，还可与西医综合治疗手段整合应用，发挥积极效应[1]。阴阳学说是中医学辨证论治的钥匙，临床上中医药发挥抗肿瘤效应同样得益于准确运用中医阴阳理论来进行辨治[2]。寒热是阴阳理论的具体体现，在认识疾病的病机、治则、治法、指导临床用药等方面均具有重大意义[3]，在临床尤其较为棘手的肿瘤病例中，患者辨证为寒热错杂证的几率较高[4]，该证难辨难治故而疗效预后不佳。本文拟结合临床经验与文献资料综合分析，以期认清恶性肿瘤寒热错杂证相关问题本质，或可为中医药治疗恶性肿瘤提供新的思路与方法。

1 恶性肿瘤寒热错杂证的证侯辨析

“寒热错杂”是指中医八纲辨证中“寒”“热”两种性质相反的总纲同时并见于疾病某一阶段，其概念首见于《灵枢·师传》：“胃欲寒饮，肠欲热饮，两者相逆，便之奈何”，同时该篇亦列出了“胃中寒，肠中热，则胀而且泄，胃中热，肠中寒，则疾饮，小腹痛胀”等寒热错杂证的具体表现。由此可见，最初的“寒热错杂”概念是指人体胃肠因寒热不同的病性而出现的寒热相异的症状，具体来说有胃寒肠热、胃热肠寒、胃寒胃热3种表现形式[5]，但令人遗憾的是内经中并未就此给出具体治法及方药。应该说直至东汉张仲景于《伤寒论》中方才正式将寒热错杂确立为一种病机，而且由于伤寒论成文的特性，张仲景亦未在论中明言寒热错杂这一概念，而是由后世医家、学者通过以方测证的方式加以提出。例如有学者通过对临床表现、证候病机、治法方药进行总结分析后，将伤寒论中的寒热错杂证分为胃热脾寒、胃热肾寒、胃热肠寒、肺热脾寒四大类型[6]，而从病位来看又有表里、上下、半表半里的寒热错杂论[7]。临床上患慢性复杂性疾病患者，因其长期处于虚损状态，最容易出现寒热错杂的证候[8]。姜春华教授亦提出寒热错杂是疑难病症的重要病理因素之一，疑难杂症的本质蕴伏着寒与热、虚与实、阴与阳的的双向性病理差异[9]。恶性肿瘤作为临床最为难治的慢性疑难疾病之一，常因其相应的局部症状首发，但由于其实属全身消耗性疾病，证候表现往往复杂多变，易致“实寒实热”的寒热错杂证[10]。通过总结临床恶性肿瘤寒热错杂证的具体表现形式，可将其主要归结为以下几类证候。

1.1 肺热脾寒

通过对肺癌患者进行寒热辨证因子量化分析发现，早期肺癌患者的症状以热证为主兼夹寒证，中晚期患者则以寒证为主兼有热证，其中热证以痰粘、咯血、舌红、苔黄少津等肺热津伤证为主，而寒证以乏力、畏寒、口干喜热饮等脾肾阳虚证最突出[11]。因此可以认为肺热脾寒是肺癌患者寒热错杂证的具体证候，其贯穿于肺癌患者的整个发展过程，早期与中晚期患者的寒热偏性虽有细微差异，但整体仍是以实寒实热的寒热错杂形式呈现出来的。

1.2 胃热脾寒

对胃癌的研究发现，胃癌的癌前病变尤其在中后期阶段，寒热错杂证是其常见证型，主要表现为舌质红苔黄腻、小便黄等热证与神疲乏力、食纳减少等寒证兼夹[12]。同时，寒热错杂也是胃癌发生发展的重要病机，多在脾阳不振或寒邪凝滞的基础上兼有“癌毒积热”的临床表现，临床上胃癌患者既可见反酸、呕吐等热症，也有乏力、畏寒、便溏等寒象，尤其以晚期胃癌表现更为明显[13]。

1.3 上热下寒

与上述证候不同，此类上热下寒并不指代具体脏腑，也没有明确的上下界限之分，其本质是人体阴阳失衡、不相交融所致的寒热之象分居两端的现象。如临床上胰腺癌患者上热下寒证最为常见，具体表现为上腹饱胀不适、疼痛、心烦的上热诸症伴有食欲不振、腹泻等下寒症状，由于与厥阴病主证相似也被认为与六经病中厥阴病关系密切[14]；肠癌患者临床也多表现为寒热错杂的症状，既有脘腹疼痛、反酸、腹泄伴肛门灼热等热症，又表现出肠鸣、纳呆、舌胖大苔白腻齿痕舌等寒症，因此也可归结于上热下寒证[15]。

1.4 寒热格拒

寒热格拒较之上热下寒程度更甚，此时阴阳已显现出相互抵抗之势，虚阳受寒邪逼迫浮越于外，是寒热错杂最为严重的阶段。晚期胆道恶性肿瘤患者由于正虚邪盛、阴阳乖戾，形成右上腹或胁肋部疼痛、面色晦暗、腹胀大、形体消瘦、胸闷纳呆、乏力、纳少、恶心呕吐等寒热错杂的征象，其本质是阴寒内盛而格阳于外[16]。另外，恶性肿瘤终末期患者常出现面色如妆、躁动不安、汗出如油、四肢逆冷、脉浮数等症状特点，普遍认为此为真寒假热的戴阳证，实则亦可纳入寒热格拒的范畴，属于临床危重证候，这也说明寒热格拒是寒热错杂的严重阶段。

2 恶性肿瘤寒热错杂证的病机剖析

中医病机是依据症状归纳出疾病治疗的关键，是在对中医证的认识基础上，参考人体正气的作用趋势而归纳出的关键治疗点[17]。恶性肿瘤寒热错杂证表现形式各异，散见于各类恶性肿瘤的不同阶段，病位分布广泛，涉及脏腑众多，然仔细分析其病机则仍有一定规律可循。

2.1 阳虚为本，郁热为标

《灵枢·百病始生篇》云：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积也”。恶性肿瘤寒热错杂证虽涉及多个脏腑，具有多样化的病机特点，但在肿瘤的发生阶段与阳虚的关系最为密切。陆拯教授[18]提出脾阳具有排除毒质的作用，这里的毒泛指对人体有害的病邪，毒邪蓄积可引起各种慢性病包括肿瘤性疾病。脾阳不足、脾气失温煦推动作用，即可见乏力、畏冷、消瘦、纳差等以虚寒为表现的全身症状；肾阳为人体元阳，元阳不足失于温煦无以化气，同样不能制约人体痰饮水湿、瘀血等阴邪，久则停聚脏腑、经络等形成有形之癌瘤导致机体阴阳失衡；肝阳馁弱则肝失升发条达，症见精神萎靡、纳差、下利等寒证，此即国医大师李士懋所言厥阴病的实质为肝阳虚。

同时，随着恶性肿瘤病情的发展，阳气亏虚的内寒环境下极易酿生虚火、实火或局部伏热，正所谓“积阴之下，必有伏阳”，在脏寒的基础上最终形成寒热错杂的病理状态。如肺与脾同属太阴，肺金生于脾土，肺依赖于脾气的“散精”作用以维持正常的生理功能，肺癌的肺内临床症状最常见的为咳喘、痰中带血等，肺又为娇脏，咳喘日久或兼有咯血，则耗伤肺阴而虚热内生，或痰瘀毒邪胶结气道郁久化热造成局部肺热，终成肺热脾寒之象，久则寒热错杂之势更盛；肝阳虚馁不得敷布，人即精神不振、吐利呕恶、纳食不振，肝火内郁上冲又可见口干、口苦，上腹部灼热、疼痛的上热下寒证，多见于胃癌、肝癌、胆囊癌等消化系统肿瘤。

2.2 升降失司，气机逆乱

中医认为气是构成人体并维持机体生命活动的最基本物质，升降出入是气运动即气机的具体形式。升降出入失去协调平衡,升降失司则会导致气机逆乱产生各种病理变化。圆运动理论认为脾胃居于中焦，肝肺分居两侧，如车之轮轴共同主宰气机的升降。脾与胃同属中土，升降相因，燥湿相济，纳化相依，脾喜燥恶湿故其病易生湿生寒，脾阳不足、脾气不升临床可见形寒畏冷、肠鸣下利等症。胃喜润恶燥故其病易热，胃气不降、胃火上冲则表现为胃脘灼痛、嗳气呕吐等，从而形成脾寒胃热的寒热错杂证。然脾胃虽为圆运动之主轴，亦必赖心火之降以温煦，肾水之升以濡润，肝木助其生发，肺金助其敛成，如此才能维持完整的圆运动，保持阴平阳秘、气血调和的生理状态。若任一环节发生病理性改变则升降反作、气机逆乱、阴阳乖戾，寒热错杂诸症丛生。

2.3 正虚邪盛，对立演化

《医宗必读》曰“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”，肿瘤的发生是建立在正虚的基础上的，而其一旦形成，邪气与机体正气即呈阴阳对立制约的关系，邪气盛则热，正气虚则寒。因此，肿瘤患者几乎不会仅表现为纯粹的热证或寒证，尤其随着正虚邪实的进程发展，肿瘤患者所表现出的寒热证候也有一定的变化，一般来说初期阶段邪实为盛，正气未虚，患者的阳热之症表现更为明显，如肺癌患者初期多见咳嗽咯痰、痰中带血、胸痛胸闷，舌暗红，苔黄，而至中后期则因癌瘤无限增殖、侵袭，正气逐渐耗散，多向消瘦、乏力、纳差、舌淡暗、苔薄白或苔厚腻无根，脉沉细等寒证转化，这种转化是持续动态存在的，由此便表现为实寒实热的寒热错杂。

国医大师周仲英首创肿瘤癌毒学说，认为肿瘤的发生是癌毒导致的气血阴阳紊乱，形成了有利于肿瘤发生、发展的机体内环境。这种内环境与现代医学的肿瘤微环境非常相似，其中炎性微环境可能是癌毒病机中热毒的表现，而免疫微环境与癌毒病机中的正气亏虚发病基础类似[19]，具有中医寒热偏性的肿瘤微环境不断演化势必会造就寒热错杂的各种证候。

2.4 攻伐为乱，误治生变

王永炎院士曾提出中医证侯的实质不仅仅是西医学的“病”所决定的，还与人所处的外环境密切相关[20]。除上述疾病特征之外，肿瘤患者接受的各种综合治疗普遍具有强烈的攻伐之性，极易导致寒热错杂证的发生：如放疗属中医“热毒”范畴，易耗伤人体正气，肿瘤与“热邪”即趁虚而入造成机体损伤，超出机体正常耐受范围出现放射性肠炎常呈现乏力、腹泻，便血、苔黄之寒热错杂证[21]；5-氟尿嘧啶类化疗药物最常见的不良反应为腹泻，具体表现为腹痛、腹泻、水样便，腹中雷鸣，食欲不振，恶心、呕吐，乏力疲倦，舌暗，苔黄厚腻，脉弦滑数的寒热错杂证[22]；免疫检查点抑制剂在激活抗肿瘤相关免疫的同时，也能诱导免疫相关性肠炎的发生，其中医证型属于既有中阳不振、运化失健，又有湿热蕴积、损伤肠络的寒热错杂证[23]。

另外，肿瘤患者病情复杂，病程多迁延不愈，不同阶段呈现的证候各异，在辨证的过程中证型又缺乏统一性，医者临证施治时如不细心揣摩、全盘考虑，极易出现“失治误治”而犯虚虚实实之戒。治疗中寒热药味运用是否得当、饮食起居是否顺应病情需要，都会影响寒热错杂的具体形式及其发展过程[24]。如肿瘤治疗早期清热解毒类药物应用过多，阳热之性减退，随着肿瘤分化异常，无限增殖，正气消耗，也可导致热证向寒证的转化[25]，由此造成寒热错杂证的发生。

3 恶性肿瘤寒热错杂证的治法探讨

3.1 温阳散寒，发越郁阳

《素问·生气通天论篇》云:“阳气者，若天与日，失其所，则折寿而不彰”，阳气的虚衰不仅与恶性肿瘤的发生有关，同时也是恶性肿瘤寒热错杂证之肇始，随着疾病演化，阳气虚馁，无力升降，郁而化火造成寒热错杂的结果。因此，笔者认为临床面对恶性肿瘤的寒热错杂证尤其早期以寒证为主时，首先应以温阳为核心，注重对五脏阳气的温养，其次当遵从“火郁发之”的指导思想，发越郁阳。

该类寒热错杂证的特点与厥阴病的关系紧密，多表现为上热下寒或肺热脾寒等，因此可选取《伤寒论》厥阴篇中方药作为参考。如乌梅丸的组方实蕴含大建中汤、四逆汤、当归四逆汤诸方于其中，以补脾阳、升肝阳、温肾阳，兼以黄连、黄柏折其伏热，临床用于治疗乳腺癌、胃癌、胰腺癌等恶性肿瘤，能明显改善寒热错杂的证候[26]。麻黄升麻汤亦出自厥阴病篇，主治上热下寒尤以肺热脾寒为主，该方以干姜、白术、茯苓、炙甘草温脾散寒，黄芩、石膏、知母清泄肺热，麻黄、桂枝、升麻升散郁热，同样体现了温阳散寒，发越郁阳的治疗思想，麻仲学教授[27]运用其治疗肺癌寒热错杂证，积累了丰富的经验。

3.2 立足中焦，重塑枢机

《素问·太阴阳明论篇》曰“阳道实，阴道虚”，脾病多虚而胃病多实，中焦脾胃又为气机升降、寒热转化之枢纽，脾胃失调，燥湿不济，则中焦斡旋失司、气机升降失常，出现脾气不升，胃气不降的寒热错杂之势，临床最常见于胃热脾寒及胆热脾寒的寒热错杂证：胃热则呕恶、泛酸，脾寒则多下利，临床处方可选择半夏泻心汤为主方，取其辛开苦降、寒温并用，和阴阳、顺升降，治疗恶性肿瘤寒热错杂的多种证候[28]。

此外，胆不随胃气下降而胆火上乘，可见口干、口苦，如兼有脾寒则会同时出现腹胀、便溏等症，因此伤寒大家刘渡舟认为柴胡桂枝干姜汤的病机应为胆热脾寒，继而提出“清少阳之邪热，兼温太阴之寒”的治法[29]，此即寒温并用以复少阳枢机。李晶教授[30]结合多年临床经验，使用柴胡桂枝干姜汤清胆热温脾寒，治疗胆热脾寒肝癌收效良好。

3.3 寒温并用，反激逆从

《素问·至真要大论篇》曰：“奇之不去则偶之，是谓重方。偶之不去，则反佐以取之，所谓寒热温凉，反从其病也”。寒温并用是治疗寒热错杂证的基本原则，半夏泻心汤、乌梅丸、百合乌药汤等寒热并用类中药复方是临床常用的治疗范式[31]。“反激逆从”出自孙思邈《千金方》，是指将药性相反、相逆的药物配伍，以达到相激相成的治疗作用。国医大师裘沛然尤善应用此法治疗病机表现为寒热错杂病邪深痼的病症，往往能收获奇效[32]。笔者认为反激有“激荡”“激化”之意，逆从代表中医“反治”“从治”之法，寒温并用即是激化二者对立制约的关系，以期疾病在激烈的斗争中“阴阳自和”而向愈。如同目前西医治疗恶性肿瘤广泛使用的免疫检查点抑制剂，在治疗初期常常出现肿瘤不缩减反增大的“超进展”，其真实原因并非代表肿瘤的增殖，而是免疫细胞浸润的现象，一段时间之后肿瘤即会有所消退，是在激化病邪的过程中寻求的一种治疗效应。

恶性肿瘤根据其成因、生长速度、质地等特征可分为阴瘤、阳瘤，在治疗阳瘤的过程中除予寒凉清热之品降泻火热外，兼予阳化气之品以破坚积、散郁结、畅通阳气，往往能取得更好的疗效，此法即为寒热并用，反激取之。研究表明，寒热药性不同的中药同时使用发挥疗效，可能与其调整植物神经功能、纠正机体交感—肾上腺髓质系统功能不平衡状态、调整内分泌、纠正机体寒热不均衡状况相关联[33]。

3.4 明辨病情，分清主次

尽管针对恶性肿瘤的各种综合治疗均有相应的适应症，但临床因追求短期疗效的“过度治疗”现象并不少见。医者应更注重患者的主观感受，生存质量和生存时间，对患者的病情综合分析，在恶性肿瘤的早期阶段，可采取各种攻邪为主的治疗策略务必将癌瘤铲除，而对于中晚期患者正气多耗散匮乏，应做好充分评估后，阶段性地选择合适的治疗，“衰其大半而止”以避免出现寒热错杂的乱象发生，影响患者的整体治疗。

同时，在面对已然出现的各类寒热错杂证时，也要注意避免一味地寒热杂投，而应找准病机本质，分清寒热主次，正如《血证论》中明言：“余谓寒热合病，必有寒热兼见之实证，不得笼统言之，而混用寒热杂方也。”寒热的比例、伤及的脏腑、兼夹的证候、在疾病中的主次地位等都会发生变化，只有“观其脉证”，才能“知犯何逆，随证治之”。

4 恶性肿瘤寒热错杂证的研究前景与思路

4.1 寒热错杂证或可作为临床辨治恶性肿瘤的基本证型

可以看到，辨证治疗恶性肿瘤寒热错杂证并不局限于缓解临床症状，在治疗的过程中往往能够同时延缓肿瘤发展，延长患者生存时间，因此对其进行深入研究也可能是中医治疗恶性肿瘤的关键所在。

目前中医对于恶性肿瘤的病机认识各执一说，现有的临床证型无法全面反映复杂症候群。王三虎教授根据多年临床经验提出，寒热胶结是癌症的主要病机，癌瘤是在机体出现寒热错杂的基础上，与有形之邪相合,日积月累而成的[34]。因此，笔者认为如能将寒热错杂证作为临床辨治肿瘤的基本证型，对不同时期、不同类型的肿瘤制定更为统一的证侯标准，借助中医黑箱理论化繁为简，或可“异病同治”提高临床疗效。然而要实现这一目标就要首先搞清楚其科学本质与物质基础。基础实验证实无论是寒性还是热性内环境，都能促进肿瘤的发生，寒性内环境下肿瘤的发生更早更严重[35]，《灵枢·百病始生》提出“积之始生，得寒乃生，厥乃成积也”，阴阳气不相顺接(寒热错杂)便为厥，因此笔者认为寒性内环境为肿瘤形成的前提条件，而处于实寒实热的复杂条件下是否会更进一步促进肿瘤生长值得深入研究和关注，需要设计科学合理的医学模型进行验证，为探析寒热错杂证的实质提供理论依据。

4.2 厥阴病与肿瘤寒热错杂证关系密切，深入研究或可阐述其本质

寒热是中医阴阳基本属性的具体表现形式之一，从六经辨证来看，病邪传至厥阴致阴阳气不相顺接则可出现寒热并见现象，因此厥阴病可被认为是低水平的阴阳稳态下出现的病态[36]。冯利教授认为肿瘤的寒热错杂现象为肿瘤发展至某一阶段出现的现象，此时疾病渐趋复杂，病情严重，涉及肝、脾、胃等三个以上的脏腑，乌梅丸作为厥阴病的主方通过调其寒热、燮理阴阳，能有效地改善寒热错杂状态，延长患者生存时间[37]。李忠教授则认为肿瘤病位应为厥阴, 其病机关键在于阴阳气不相顺接，表现为临床寒热错杂的复杂症候，寒温并用是中医治疗肿瘤的根本大法，同样以乌梅丸为主方加减治疗晚期肿瘤取得满意疗效[38]。

由此可见厥阴病与肿瘤寒热错杂证有着紧密的联系，通过网络药理学研究发现，厥阴病的主方乌梅丸能够抑制细胞异常增殖，促进肿瘤细胞凋亡，拮抗全身炎症反应和抑制血管生成，进一步对特定信号通路的分析发现，PI3K/Akt信号通路是乌梅丸对胰腺肿瘤的抗癌作用的主要通路之一[39]，该通路作为人类肿瘤细胞生理变化的中央调节器，参与细胞周期、存活、运动、物质代谢及血管生成等多种生物过程，其激活可从细胞凋亡、代谢重编程、细胞增殖侵袭等多种途径促进肿瘤细胞生长[40]。因此，PI3K/Akt通路调控失调引起的肿瘤促生长与厥阴病阴阳阖机不调导致的细胞阴阳稳态的破坏可能存在相通之处，针对二者间的联系设计相关实验研究，有可能揭示恶性肿瘤寒热错杂证的本质。

4.3 改善肿瘤微环境可能作为寒温并用治疗恶性肿瘤的理论切入点

肿瘤微环境是指肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞、血管组织及细胞外基质等共同构成的局部稳态环境，慢性炎症和免疫抑制是其核心特征[41]。研究证实清热法可从阻滞癌细胞增殖周期、减轻炎性反应、保护细胞免受致癌物质损伤等方面改善肿瘤炎性环境[42]；温阳法可通过调控骨髓间充质干细胞炎性平衡及遗传稳定性干预肿瘤炎性微环境，上调相关免疫因子从而调节肿瘤免疫微环境[43]。

由于肿瘤的进展是机体内环境诸多平衡被打破、阴阳交替的恶性循环过程，因此，针对恶性肿瘤的寒热错杂证采用寒温并用的治疗，是从宏观入手，针对疾病的寒热、阴阳失衡之态，利用药物的偏性进行调节，促进人体阴阳自和、疾病向愈，其物质基础可能与肿瘤微环境有关，可能是通过改善体内紊乱的微环境实现的肿瘤干预作用，可作为研究的切入点系统阐明。

5 小结

恶性肿瘤为临床难治性慢性疾病之一，寒热错杂证可见于恶性肿瘤患者各个时期，其具体证候、病机及治则具有一定的规律可循。因此可将其作为辨治恶性肿瘤的基本证型加以研究，如何将中医寒温并用治法与现代肿瘤干预机制相联系，亦对临床治疗恶性肿瘤具有现实意义。目前对于寒热错杂证的判断主观性较强，缺乏客观标准化，不利于进行深层次医学研究，亟待制定统一的证候标准，寻找合适的微观辨证指标量化分析，阐明寒热错杂证的物质基础与科学实质，弥补中西医之间宏观与微观的脱节，使辨病与辨证能够有机结合, 从而在实践中提高恶性肿瘤的疗效。