卵巢肿物合并第二性征发育异常患者的临床特点分析

刘 倩，周慧梅，杨佳欣，曹冬焱，沈 铿，郎景和

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科 国家妇产疾病临床研究中心，北京 100730

大约5%的卵巢肿瘤具有内分泌功能，主要是分泌雌孕激素，不到0.5%的卵巢肿瘤可分泌雄激素而引起男性化表现[1]。卵巢肿物在青春期前及青春期发病率均较低，其可引起激素水平异常，导致临床上出现相应症状。因与性腺发育异常、生殖道畸形等疾病症状近似，给临床诊疗带来很大难度。本文总结了青春期前及青春期卵巢肿物合并第二性征发育异常患者的临床特点，力求进一步清晰其诊疗思路及治疗原则。

对象和方法

对象回顾性分析2012年1月至2019年11月北京协和医院收治的0～19岁卵巢肿物合并第二性征发育异常病例。纳入标准：(1)年龄≤19岁，青春期前及青春期女性；(2)经病理诊断的卵巢肿物合并第二性征发育过早或第二性征发育异常；(3)于本院行手术治疗，临床资料完整。排除标准：(1)年龄>19岁；(2)未经手术病理结果证实，临床资料不完整。本研究通过北京协和医院伦理委员会审批(伦理审查编号：S-K1654)。

方法收集符合纳入标准的卵巢肿物合并第二性征发育异常病例，整理并分析其临床资料，主要包括患者一般资料、临床表现、实验室检查、手术方式、术后病理、治疗及预后等。

结 果

一般情况卵巢肿物合并第二性征发育异常患者共18例，平均年龄(12.3±4.8)岁(4～19岁)，9例月经初潮。6例患者出现不同程度的男性化表现(多毛6例、痤疮5例、嗓音变粗3例、阴蒂肥大2例、出现喉结1例，继发闭经、原发闭经、月经紊乱各1例)。5例患者出现性早熟，其中线性生长加速1例，年龄10岁，每年身高增加15 cm；乳房发育4例，平均年龄(5.0±1.2)岁(4～8岁)，包括乳房发育程度Tanner Ⅰ 期3例(伴乳晕着色2例)和Tanner Ⅱ 期1例。7例患者出现月经失调，其中原发闭经3例，平均年龄为(14.7±1.2)岁(14～16岁)；继发闭经3例，平均年龄为(15.0±1.0)岁(14～16岁)；异常子宫出血1例。

疾病组成及病理诊断根据入组患者疾病特点分为3类：生殖道畸形合并卵巢肿物1例，诊断为阴道Ⅱ型闭锁，左肾缺如，卵巢子宫内膜异位囊肿。性腺发育异常合并性腺肿物3例：46，XY性腺发育不良合并性腺无性细胞瘤1例；雄激素不敏感综合征合并性腺支持细胞瘤1例；46，XX性腺发育不全合并性腺浆液性囊腺瘤1例。卵巢原发性肿瘤14例，其中性索间质肿瘤11例，包括Sertoli-Leydig细胞瘤4例，硬化性间质瘤2例，幼年型颗粒细胞瘤2例，类固醇细胞瘤、Leydig细胞瘤，囊性颗粒细胞瘤各1例；卵巢上皮性肿瘤2例，包括卵巢滤泡囊肿1例(病理提示其囊壁被覆较多黄素化粒层细胞)和双侧卵巢浆液性囊腺瘤1例；生殖细胞肿瘤1例，为性腺母细胞瘤。

卵巢原发肿瘤年龄分布卵巢原发肿瘤患者14例，平均年龄(12.3±5.0)岁(4～19岁)，≤6岁3例(21.4%)，7～12岁3例(21.4%)，13～18岁7例(50%)，>18岁1例(7.1%)。

实验室检查激素水平14例病例资料中有激素水平记录，其中7例性索间质肿瘤患者雄激素水平呈不同程度升高，2例性索间质肿瘤患者性激素水平在正常值范围内。1例性腺母细胞瘤患者人绒毛膜促性腺激素水平升高(表1)。

表1 患者临床病理特点及治疗

续表2

治疗及预后11例性索间质肿瘤：(1)Sertoli-Leydig细胞瘤4例，均为中分化，临床病理分期Ⅰa期2例和Ⅰc期2例，3例行患侧附件切除，术后未行辅助治疗，1例行患侧附件切除+大网膜切除+多点活检，术后PEB方案(顺铂+依托泊苷+博来霉素)静脉化疗3个疗程，平均随访25.3个月，无复发及死亡病例；(2)硬化性间质瘤2例，年龄分别为19岁和12岁，临床病理分期分别为Ⅰa期和Ⅰc期，均行患侧附件切除，术后未行辅助治疗，平均随访10个月，未复发；(3)幼年型颗粒细胞瘤2例，临床病理分期分别为Ⅰa期和Ⅰc期，均行患侧附件切除+大网膜切除+多点活检，术后均行PEB方案静脉化疗3个疗程，平均随访11.5个月，未复发；(4)类固醇细胞瘤1例，行患侧附件切除，未复发；(5)Leydig细胞瘤1例，大小为5.1 cm×4.3 cm，行患侧肿物切除，术后随访3个月，未复发；(6)囊性颗粒细胞瘤1例，行腹腔镜下卵巢肿物切除，术后未行辅助治疗，随访28个月，未复发。3例生殖细胞肿瘤：(1)性腺母细胞瘤1例，分期Ⅰb期，行患侧双附件肿物切除，术后行PEB方案静脉化疗3个疗程，随访22个月，未复发；(2)无性细胞瘤1例，因“生长迅速(15 cm/年)”就诊，发现盆腔包块，2013年2月行开腹左附件切除，分期 Ⅰa期，术后行PVB方案(顺铂+长春新碱+博来霉素)×2个疗程，PVE方案(顺铂+长春新碱+依托泊苷)×2个疗程，2014年6月超声提示始基子宫可能，2016年2月本院染色体核型结果为46，XY，遂行lap右侧性腺+输卵管切除+始基子宫切除，术后随访54个月，无复发；(3)支持细胞瘤1例，因“继发闭经”就诊，发现盆腔包块，综合各项检查诊断为“雄激素不敏感综合征”，行腹腔镜下双侧性腺切除术，术后病理提示发育不良的睾丸，伴支持细胞瘤形成，术后随访49个月，无复发。2例浆液性囊腺瘤：1例为双侧卵巢囊肿，行腹腔镜下双侧卵巢囊肿剔除术；1例为46，XX性腺发育不全，因盆腔包块行腹腔镜下双附件切除术，病理提示为浆液性囊腺瘤。1例卵巢黄素化囊肿和1例子宫内膜异位囊肿均行腹腔镜下卵巢囊肿剔除术(表1)。

讨 论

目前国内对于青春期前及青春期女性尚未建立规范的体检制度，以“腹痛”、“第二性征发育异常”等相关症状就诊的患者成为青少年妇科诊治的主要人群。此阶段患者的生长发育有着不同于成年人的特点，尤其是发现卵巢肿瘤时更增加了诊疗难度。青春期前第二性征过早出现，应考虑是否存在分泌性激素的卵巢良恶性肿瘤的可能。性早熟是指女孩在8岁之前发生的第二性征。性早熟被进一步细分为促性腺激素依赖性(中枢性早熟或真性性早熟)及非促性腺激素依赖性(周围性早熟或假性性早熟)。后者通常是由于下丘脑-垂体-性腺轴未激活但性激素水平升高所致，并可能与复发性卵巢囊肿、慢性原发性甲状腺功能减退、肾上腺及性腺肿瘤和McCune-Albright综合征有关[2]。本研究青春期前出现第二性征的患者中，85.7%的患者合并性腺来源肿瘤，其中14.3%的患者为分泌雌激素的卵巢滤泡囊肿，提示青春期前特别是8岁之前女童出现第二性征异常发育时应高度警惕性腺来源肿瘤的可能，需加强相关检查以免漏诊、误诊。青春期第二性征发育异常(包括发育不全)和/或月经失调时，应结合患者年龄及不同阶段的生长发育特征考虑性腺发育异常合并性腺来源肿瘤及生殖道畸形诊断的可能性。本研究中，青春期月经初潮后出现第二性征发育异常者占72.7%(8/11)，主要表现为男性化及继发闭经，其病因均为卵巢来源良恶性肿瘤，而第二性征发育不全或发育欠佳者则应高度警惕性腺发育异常及生殖道畸形的可能。

年龄是考虑青春期前及青春期少女卵巢肿瘤诊断的一个重要因素，不同年龄所罹患肿瘤不同，应针对不同年龄阶段的发育特征对病情进行全面评估。卵巢上皮性肿瘤在青春期并不多见，在卵巢恶性上皮性肿瘤的女性中，仅有1.1%为年龄≤25岁的年轻妇女[3]。随着年龄增长，发生率逐渐向成年人接近。卵巢(性腺)恶性肿瘤类型及年龄分布各不相同，恶性卵巢生殖细胞肿瘤发病年龄有两大高峰为7岁以内及14～18岁。本研究中合并卵巢原发肿瘤患者，平均年龄(12.3±5.0)岁，主要分布的年龄阶段为12～18岁。

常见的分泌性激素的卵巢良恶性肿瘤包括分泌促性腺激素的肿瘤，如分泌人绒毛膜促性腺激素的绒毛膜上皮癌或畸胎瘤，分泌雌激素或雄激素的Leydig细胞瘤、卵泡囊肿、黄体颗粒细胞囊肿和卵巢肿瘤(颗粒细胞瘤、泡沫细胞瘤等)。本研究中卵巢原发肿瘤主要为性索间质肿瘤，约占所有原发性卵巢肿瘤的7%[4]。肿瘤的组成细胞与卵巢分泌类固醇激素的细胞相似，故临床表现多样，即可表现为高雌激素相关症状，如儿童假性性早熟、异常子宫出血、子宫内膜增生和子宫内膜癌；亦可表现为高雄激素相关症状，如多毛、胰岛素抵抗、痤疮、月经失调、男性型脱发、女性脂肪分布减少。也有肿瘤亦可无分泌功能[5]。本研究入组病例中最常见的是性索间质肿瘤，占61.1%。4例为青春期前患者，临床上均表现为性早熟相关症状，50%患儿血清激素水平异常。7例为青春期患者，71.4%(5/7)表现为女性男性化或伴有闭经症状且血清睾酮水平升高，继发闭经1例(14.3%)，血清睾酮水平在正常范围内。本研究表明第二性征异常者半数以上实验室检测激素水平异常，但仍有部分患者激素水平未见异常，所以，患儿一旦出现相关症状，即便激素水平未见异常，亦应考虑合并附件区包块可能，需全面检查以防漏诊。

卵巢性索间质肿瘤为一种低级别病变，通常遵循非侵袭性的临床过程[6]，临床分期多为Ⅰ期，且预后良好，仅中低分化Sertoli-Leydig、约1/3类固醇细胞瘤为恶性[7- 11]。颗粒细胞瘤分为成人型和幼年型，为低度恶性肿瘤，因常伴有激素分泌，大部分颗粒细胞瘤可早期被发现，且80%的病例为 Ⅰ 期，5年生存率可达90%[12- 13]，手术病理分期为影响预后的因素[14]，文献报道幼年型颗粒细胞瘤大多为Ⅰ期，且单纯肿物切除后复发率低，而临床上表现为恶性倾向的患者，通常生长迅速且早期有腹腔内播散[15]。良性性索间质肿瘤应行卵巢肿物切除或患侧附件切除，双侧肿瘤者应行双侧卵巢肿物切除。恶性性索间质肿瘤Ⅰ期有生育要求的患者，通常选择保留生育功能的分期手术，或者仅行患侧附件切除，术中探查淋巴结，对于没有肿大的淋巴结不再行系统淋巴结清扫。根据手术病理分期及是否合并高危因素决定是否行辅助治疗[6]。本研究中Sertoli-Leydig细胞瘤4例均为中分化，手术病理分期均为 Ⅰ 期(Ⅰa 2例，Ⅰc 2例)，硬化性间质瘤2例、类固醇细胞瘤1例均为早期，因此均行患侧附件切除。幼年型颗粒细胞瘤2例，均为盆腹腔巨大包块，手术病理分期分别为Ⅰa和Ⅰc期，行保留生育功能分期术，术后行PEB联合化疗，所有病例随访期间尚无复发或死亡。

性腺发育异常合并性腺来源肿瘤患者青春期多表现为原发闭经、第二性征缺乏，但生长发育不受影响，经由染色体检查联合确诊。含有Y染色体的性腺发育异常患者，性腺生殖细胞肿瘤发生率为15.4%。这一部分患者需接受预防性性腺切除手术，通常肿瘤小、分期早、预后好。在长期生存患者调查中，接受预防性性腺切除、个体化手术、心理支持干预等治疗后，其生殖细胞肿瘤对生存质量没有影响。除了肿瘤治疗的理念，尚应对患者进行长期随访管理。本研究中性腺发育异常患者平均年龄13.3岁，均表现为青春期第二性征缺乏、原发闭经，其中1例因生长加速就诊，经染色体检查确诊，辅助检查同时发现盆腔包块。激素不敏感综合征的患者，治疗施以双侧性腺切除，病理证实为性腺发生的支持细胞瘤。46，XY性腺发育不全患者病理确诊为性腺来源的无性细胞瘤。无性细胞瘤是性腺恶变最常见的肿瘤[16]，对于合并性腺肿瘤的患者，应考虑分期手术。文献报道46，XY单纯性腺发育不全患者可通过赠卵妊娠，故早期患者可实施保留子宫的手术[17- 18]。本研究中，术中探查子宫为始基子宫并非幼稚子宫，遂行始基子宫切除及右侧性腺切除，随访至今7年，患者存活。

女性生殖道畸形临床症状主要表现为闭经、生殖器官梗阻症状、不良妊娠史、泌尿系发育异常及合并其他系统畸形。可疑生殖道畸形者应进行全面的体格检查，特别注意第二性征的发育，如影像学检查、子宫输卵管造影、染色体及激素水平检查，有些畸形尚需结合内镜检查确诊。生殖道畸形患者青春期前往往无相关症状，很难确诊，青春期临床表现为原发闭经，和/或周期性下腹痛，而第二性征发育多无异常。本研究中生殖道畸形合并盆腔包块1例，患者因原发闭经、周期性腹痛就诊，辅助检查发现盆腔包块，诊断为右侧卵巢子宫内膜异位囊肿，阴道Ⅱ型闭锁，左肾缺如。故青春期以闭经或周期性下腹痛就诊患者，需行全面体格检查，特别注意有无第二性征发育，若第二性征发育良好，应高度怀疑生殖道畸形可能。

综上，本研究结合患者年龄及不同时期发育特点对合并卵巢肿物的病例进行了总结，明确诊疗思路，建议患者因第二性征过早出现或第二性征发育异常就诊时应积极检测性激素水平，认真全面体格检查，同时行辅助检查明确是否存在卵巢器质性病变，必要时应行染色体核型分析。青春期前及青春期卵巢功能性肿瘤以良性为主，应针对不同诊断做出个体化治疗。