血流导向密网支架（PED）对比支架辅助弹簧圈技术治疗颅内大型动脉瘤的卫生经济学评价

刘 畅 陶立波,2 王芳旭 孙 爽 吴 瑶

（1北京大学医学部卫生政策与技术评估中心 北京 100191；2北京大学公共卫生学院卫生政策与管理学系北京 100191）

动脉瘤是一种由于动脉壁病变或损伤而形成的动脉壁局限性或弥漫性扩张膨出的病症，以膨胀性、搏动性膨胀肿块为主要表现。颅内动脉瘤由于其病患位置，往往会造成严重的健康损伤甚至生命危险。相比小型动脉瘤，颅内大型动脉瘤（直径≥10mm）具有较高的破裂风险，其破裂风险是直径＜10mm动脉瘤的11.6倍[1]，一旦破裂会造成严重的颅内出血危及中枢神经组织，有文献报道其致死率可达40%[2]。

合理的治疗和管理是缓解病情、预防颅内动脉瘤破裂的主要手段。近年来，血流导向密网支架（Pipeline embolization device,PED）作为新的血管内治疗技术开始运用于临床治疗。PED技术的原理是通过对局部血流进行重塑，改变动脉瘤内血流动力学，最终在瘤内形成血栓，进而实现动脉瘤的闭塞[3]。一些临床试验中已证实PED可以降低动脉瘤的复发率，其完全栓塞率可达96.4%[4]。但由于目前PED技术的单价较高，使用该技术治疗颅内动脉瘤的经济性，是患者、医疗机构以及卫生部门均较为关注的问题。

为合理评价PED技术的经济性，本研究基于动脉瘤疾病转归路径构建卫生经济学评价模型，以常用的颅内动脉瘤介入手术治疗方法：支架辅助弹簧圈（Stent-assisted coiling,SAC）技术为对照组，分析患者在围手术期与其后治疗中的长期卫生成本和健康产出，分析PED技术的经济性和合理定价范围，从而为相关管理者的决策提供科学支持。

1 资料与方法

1.1 目标人群、干预措施与研究方法

本研究的目标人群为拟接受血管内介入手术治疗的大型动脉瘤（Large Intracranial Aneurysm,LIA）患者。研究组为血流导向密网支架（PED），对照组为支架辅助弹簧圈技术（SAC）。研究中基于LIA的疾病发生发展路径，采用Markov模型技术，构建了经济学评价的成本效果模型。

研究中通过二次文献检索、样本医院病案数据分析、临床专家咨询等方法获得SAC与PED技术的疗效、转归、成本和效用参数，输入模型后计算两种技术治疗后患者的长期成本效果。研究中采用社会视角，全面纳入各种医疗成本以及患者的生产力损失成本，采用健康调整生命年（QALYs）为产出指标，以我国药物经济学评价技术指南中推荐的5%作为贴现率，并以2020年我国1倍人均GDP作为增量成本效果比（ICER）的判断阈值。

本研究对研究结果进行了敏感性分析，具体而言，单因素敏感性分析：在一定变动范围内改变相关参数，观察结果的变化情况。概率敏感性分析：使用蒙特卡罗模拟的方法重复抽样计算1000次，并绘制散点图和成本效果可接受曲线验证结果的稳定性。

1.2 模型结构

基于颅内动脉瘤疾病治疗与转归情况，本研究构建了如图1所示的5状态Markov模型，包括：颅内动脉瘤状态(Large Intracranial Aneurysm,LIA)；稳定状态(Stable Phase,SP)；动脉瘤破裂出血状态(Rupture and Hemorrhage,RH)；破裂出血后稳定状态(Post-Rupture and Hemorrhage,PRH)；死亡状态(Death,DE)。

图1 Markov模型架构图

评价模型的起始状态为需要接受血管内介入手术治疗的LIA患者（LIA状态）。该状态患者治疗后可能进入疾病稳定状态（SP状态），可能疗效不佳继续在LIA状态而需要再次手术，也可能发生动脉瘤破裂（RH状态）；疾病稳定状态（SP状态）可能维持稳定，也可能动脉瘤复发回到LIA状态；RH状态在经历一个模型周期后，将进入出血后稳定状态（PRH状态）。上述所有状态均可能进入死亡状态。

根据LIA常规复查周期及已有卫生经济学评价文献[5,6]，模型周期长度设置为6个月。基于研究文献报道，LIA手术患者的平均年龄55.8岁[7]，而当前中国人群预期寿命为74.83岁[8]，因此研究中共进行40个周期（20年）的模型计算，预期可观察到大多数患者的健康结局。

1.3 模型参数

1.3.1 状态间转移概率

Markov模型中各状态转移概率主要来源于已发表的临床研究报告或流病资料[4,7-18]。模型起始周期，即手术后6个月内，动脉瘤复发率、破裂率指标来自陈衍江[9]、胡航[10]、陈振[7]等基于中国人群开展的临床试验数据。模型后续周期的复发率、破裂率主要来自Pedestrian[4]研究（该研究是一项基于835例使用PED治疗动脉瘤患者的长期随访研究）与Chalouhi N[11,13]的研究（一项基于229例使用PED或弹簧圈技术治疗大型/巨大型动脉瘤的前瞻性临床试验与一项基于334例使用SAC治疗大型动脉瘤患者的长期随访研究），研究者使用上述文献中报道的一定时间内的复发再治疗率，将所有状态转移概率均调整为以6个月为周期的转移概率（见表1）。

表1 Markov模型转移概率

1.3.2 成本参数

本研究中计算的成本主要包括医疗成本和误工误时的间接成本。前者包括首次LIA手术成本，LIA复发手术成本，RH手术成本，LIA术后稳定期成本，RH术后稳定期成本；后者包括手术住院期间的误工损失和RH、PRH状态下的劳动力损失成本。

围手术期成本计算中除关键耗材数量采用文献中报道的用量外，其余均来自样本医院（采用典型抽样原则，选择了北京地区3家三甲医院）的病案数据，病例纳入标准为2020年10月-2021年10月期间于调查医院中确诊为颅内动脉瘤、动脉瘤破裂出血，使用支架辅助弹簧圈或PED技术进行血管内介入手术者。研究中最终得到144例动脉瘤手术患者纳入分析，其中未破裂动脉瘤患者122例（SAC组56例、PED组66例），动脉瘤破裂出血患者22例。稳定期成本基于医疗指南中推荐的用药方案，并结合药智网中药品中标价平均值计算所得。手术期间误工损失成本基于病案中记录的患者平均住院天数，乘以我国城镇职工平均日工资计算所得。动脉瘤破裂后导致劳动力损失则是使用文献报道的劳动力损失参数结合我国人均GDP估算所得。各项成本的具体计算方式如下。

初次手术成本：LIA患者的手术期成本主要基于样本医院病例数据进行计算。研究中LIA手术围手术期药品费用、其他耗材费用、检查费、手术治疗费与其他费用来自病案中各项明细费用的平均数，关键耗材（SAC和PAD）的价格为样本医院购买单价的中位数，使用数量则来源于文献报道[13,19]（见表2）。

表2 大型动脉瘤介入手术费用统计结果

复发和动脉瘤破裂手术成本：患者动脉瘤复发或发生动脉瘤破裂出血后，根据临床专家意见，动脉瘤复发时SAC组平均加用4枚弹簧圈，费用约为171378.44元，PED组再植入1枚PED，费用约为230119.44元；动脉瘤破裂时两组处理方式同上，但除关键耗材外的手术费用略有增高，基于样本医院病案数据计算得到动脉瘤破裂手术费用约为SAC组182266.22元，PED组241007.23元。

稳定期成本：目前动脉瘤血管内介入手术后稳定期治疗方案并没有统一标准，基于指南与临床专家意见，常用方案为服用抗血小板药物6个月。动脉瘤破裂出血手术后，临床指南推荐口服尼莫地平3周以预防血管痉挛改善预后。稳定期成本详见表3，基于临床专家意见，仅在手术后第一个周期纳入计算。

表3 稳定期成本

间接成本：动脉瘤疾病和手术都会对患者的工作能力和劳动时间产生明显影响。研究中纳入手术住院造成患者误工损失以及动脉瘤破裂后患者劳动力损失。由样本医院病案数据得到LIA介入手术后平均住院天数为6天，RH手术为7.8天，采用城镇职工平均日工资289.79元[21]，计算得到误工误时损失分别为1738.73元与2260.35元。根据文献报道，男性与女性动脉瘤破裂出血的劳动力损失参数分别为74.16%和44.49%[22]，由指南[20]可知动脉瘤的性别分布约为男性占比38.69%，女性占比61.31%，得到每周期（半年）RH状态劳动力损失约为20274.05元。Alfieri[23]等的研究发现动脉瘤破裂出血经手术治疗后仍有23.6%的患者由于后遗症未能返回工作，故每周期PRH状态劳动力损失计算得到8548.75元。

综合上述直接成本与间接成本的计算，可得出本研究模型中各状态的成本（见表4）。

表4 Markov模型各状态卫生成本

1.3.3 效用参数

本研究中的健康产出指标采用质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）,其计算方法为：各健康状态下生命质量系数（即效用值）乘以在该状态下生存时间的总和。由于缺乏国内研究数据报道，本研究中模型各状态效用值参考Wali[24]和Kalra[25]关于大型动脉瘤和蛛网膜下腔出血成本效用分析中所报道的效用值（见表5）。

表5 Markov模型中各状态效用值

2 研究结果

2.1 基线分析结果

本研究假定初始10000名大型动脉瘤患者分别进入研究组与对照组，以评价模型进行20年（40周期）推算，模型运行结果经过半周期矫正，且按照最新中国药物经济学评价指南中建议的5%贴现率进行贴现。

短期来看，两种干预措施下围手术期成本分别为SAC组325543.90元，PED组323719.44元。长期来看，模型计算结果显示，PED组相比SAC组能够节省33671.13元的成本并多获得0.5378个QALY，ICER值为负（即Dominant）。基线分析结果（见表6）。

表6 成本-效果分析结果

2.2 敏感性分析

2.2.1 单因素敏感性分析

基于卫生经济学平均常用方法，本研究对成本参数分别上调和下调20%，转移概率参数分别上调和下调10%，效用参数（LIA,SP,RH,PRH状态效用值）分别上调和下调15%，以及贴现率分别上调到8%及下调到3%，进行了单因素敏感性分析。

结果提示，血管内介入手术中关键耗材（即PED和弹簧圈）的使用成本对ICER结果影响最大，其后为其他手术成本、SP状态效用值、贴现率等指标。单因素敏感性分析的龙卷风图（见图2）。

图2 单因素敏感性分析龙卷风图

2.2.2 概率敏感性分析

本研究采用蒙特卡洛模拟方法，对成本数据（采用Gamma分布，分布均值取当前参数取值，分布标准差使用真实世界病案数据的标准差）、转移概率数据和效用数据（采用Beta分布，分布均值取当前参数取值，分布标准差使用95%置信区间除以3.92（2倍1.96）作为标准差估计值）进行了概率敏感性分析。研究中重复抽样计算1000次，得到ICER分布散点图（见图3）和可接受曲线（见图4）。散点图中使用了2020年我国1倍和3倍人均GDP两条阈值线，从结果看大多数散点均位于阈值线上方，提示大多数情况下PED技术均具有经济性。成本效果可接受曲线提示当支付意愿为1倍人均GDP时，PED组有经济性的概率为81.2%。

图3 概率敏感性分析：增量成本效果比散点图

图4 概率敏感性分析：成本效果可接受曲线

3 结论与讨论

颅内大型动脉瘤是一种重要而危险的疾病状态，可能会给患者造成严重的健康损伤甚至危及生命，亟须进行合理有效的治疗和管理。PED技术是近年来在临床上获得越来越多应用的创新医疗技术。已有临床试验[26-30]的研究结果提示PED治疗LIA后能实现更优的动脉瘤闭塞效果，其复发率与再治疗率也低于临床上常用的SAC技术。但当前PED技术单价较高，其治疗LIA的经济性需要进行深入的分析，以支持合理的卫生决策。

本研究结合文献数据、样本医院病案数据和临床专家意见，通过构建Markov评价模型，对社会视角下PED与SAC技术治疗LIA的长期卫生经济性进行了详尽分析。研究结果表明在当前价格水平下，大型动脉瘤介入手术围手术期间PED技术的总费用略低于SAC技术，即意味着在DRG/DIP计费期间PED技术的医疗费用更低，这对医疗机构的成本控制有积极作用。而长期来看PED技术对比SAC技术治疗LIA的健康产出更优而成本更低，从而具有卫生经济性优势。

从敏感性分析的结果来看，单因素敏感性分析提示PED和SAC技术的耗材成本是最敏感指标，对经济性分析结果影响甚大。弹簧圈目前在我国部分地区开始试点集中带量集采，其单价有明显下降，若SAC价格下降30%，则ICER值将变动到5,8485.83元，低于1倍2020年我国人均GDP；若SAC价格下降50%，则ICER值将变动到13,9212.75元，接近2倍人均GDP。另一方面，概率敏感性分析则提示大多数情况下PED技术都具有经济性，在1倍人均GDP作为阈值时PED有经济性的概率超过80%，提示本研究的结果是稳健的。综合敏感性分析的结果，一方面验证了本研究评价结果的稳定性，同时也提示进一步降低关键耗材价格和用量对改善资源使用效率有重要意义。

研究中也存在一定的局限性，主要体现在：（1）本研究中部分临床疗效参数来自Pedestrian研究[4]，其患者人群包含大型和小型动脉瘤，而本研究所指向为大型动脉瘤，因此所使用疗效参数可能低估了研究组和对照组之间的差距，这对于PED技术的卫生经济学评价而言是较为保守的估计；（2）研究中基于医院病案记录和临床专家意见，在模型构建时假定所有颅内动脉瘤复发时患者均再次采用手术治疗，而未考虑某些情况下使用保守治疗的可能性，因此模型设计可能与实际情况有所出入；（3）本研究中支架辅助弹簧圈的数量基于理论用量进行计算，而由于医疗控费等原因，临床实际使用中弹簧圈数量可能低于理论用量，因此弹簧圈用量的设置可能偏高；（4）由于国内尚缺少相关研究，部分转移概率参数与效用值参数来自基于国外人群的研究文献，亟待未来获得国内相关研究的数据后可对结果进行进一步验证。

综上所述，本研究结果提示在当前价格水平下PED技术相比SAC技术治疗LIA患者更具有经济性优势，而敏感性分析结果显示关键耗材成本对结果影响较大，提示进一步降低耗材成本的意义。未来，在数据更完善充分的情况下可继续验证本研究结果，以更好地支持相关决策。