基于复杂网络分析与德尔菲法的中风后失语中药处方筛选研究

孔乔 黄幸 张乐怡 倪建璋 郝晓晖 耿庆文 常静玲

中风后失语(post stroke aphasia，PSA)是中风后神经功能缺损的重要表现之一，占中风发病的三分之一以上[1-2]，严重影响患者的认知功能和沟通能力，给个人、家庭及社会带来沉重的精神和经济负担[3]。目前，现代医学主要着眼于治疗原发病和语言康复训练[4]，其疗效和安全性有待于进一步提升[5]。PSA中药疗效显著，当前丰富的临床证据表明，有良好的应用前景与使用价值[6-7]。本课题组一直致力于PSA的临床与科研工作，对辨治PSA有丰富经验，前期基于文献研究对本病的方药规律进行了挖掘整理，但尚未形成规范的中药治疗方案[8]。本研究以课题组专家治疗PSA的有效处方为基础，从德尔菲法专家共识的角度，对复杂网络分析得到的中药处方进行验证，探索筛选中风后失语的中药处方，为临床提供启发和参考。

1 资料与方法

1.1 通过复杂网络分析确定有效中药处方

1.1.1 处方的来源 2016年1月至2021年3月北京中医药大学东直门医院脑病科中风后失语门诊接诊的患者或者收入院患者。主要首诊医师为常静玲主任医师、周莉主任医师、王军主任医师等。

1.1.2 纳入标准 (1)符合中风后失语的诊断标准；(2)医案信息完整，包括一般情况(姓名、性别、年龄)、主诉、现病史、四诊信息、用药用量等内容；(3)服药后，患者语言功能(BDAE分级、语言症状)改善，同时符合以上3项。

1.1.3 排除标准 (1)不以语言障碍为主要治疗方向；(2)未坚持服用中药治疗。符合任意1项即可排除。经筛选，共纳入PSA患者82例，包含处方106首。

1.1.4 诊断标准 西医诊断参照《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》中脑卒中的诊断标准[9]；失语症诊断参照北京大学高素荣等制订的《汉语失语成套测验(ABC)》[10]；中医诊断参照国家中医药管理局脑病急症科研协作组制订的《中风病诊断与疗效评定标准(试行)》[11]。

1.1.5 数据清洗和质量控制 参照《中药学(第九版)》统一中药名称，将规范处理后的数据以变量形式逐一录入IBM SPSS 20.0。当此方中出现某药物时录入“1”，没有出现该药物时录入“0”，以此建立PSA方药数据库[12]。录入工作由双人负责审核完成，以保证数据挖掘结果的准确性。

1.1.6 基于Gephi软件进行核心中药群分析 采用计算机编程语言(Python)设计生成全部中药的邻接矩阵，导入Gephi 0.9.2软件进行复杂网络分析。Gephi是一款数据可视化软件，Bastian M团队从2008年研发至今，已被广泛用于各种复杂网络分析[13-14]。用Gephi软件统计中药的节点度值、紧密中心性、特征向量中心度3个拓扑特征参数[15]，以衡量复杂网络中药物的重要程度。节点度值是该中药连接其他药物的数目，该值越大，说明与之配伍的中药越多，其重要性越高[16]。紧密中心性是该中药节点到其他所有中药节点距离之和的倒数，紧密中心性越大，越表明该中药节点处于复杂网络的中心[17]。特征向量中心度反应与之相连的其他中药节点的重要性，该值越大，反应该中药节点在网络中的影响力越大[18]。Gephi绘制的复杂网络图中药物节点度值越高，紧密中心性越高，特征向量中心度越高，代表药物之间联系越紧密，药物的使用频率越高[19]。

1.1.7 基于Gephi软件进行核心处方挖掘 选择Gephi软件中基于“Fruchterman Reingold”算法的布局格式，生成圆形布局的复杂网络图。复杂网络图由节点、边和权重三部分构成，节点代表中药，药物使用频次越高，节点度越高，节点直径越大；节点与节点之间的连接叫做边，代表两中药之间的共线[20]，共现次数越多，边权重越大，连线越粗，以此形成复杂网络图[21]。选取Gephi软件中基于“k-core”算法的层次分析，构建中药核心网络图[22]，通过设置k-core滤波值，过滤复杂网络图中的次要中药节点，保留核心的中药节点[23]，初步形成治疗PSA的核心处方。

1.2 采用德尔菲法对有效中药处方进行专家共识

1.2.1 成立专家组 遵循德尔菲法权威性、代表性与广泛性的原则[24]，充分考虑专家的学科和区域代表性，结合德尔菲法对专家人数的推荐[25]，本研究在全国范围内遴选了32位专家，分别来自北京市、天津市、重庆市、上海市、吉林省、河北省、河南省、山东省、江苏省、浙江省、安徽省、湖北省、四川省、陕西省、广东省、福建省，均为三级甲等医院长期从事中医或中西医结合脑病专业工作、经验丰富并且在学科领域有一定知名度的临床医师，硕士研究生及以上学历28人(占88%)，副高级以上职称28人(占88%)。

1.2.2 制定与发放调查问卷 将基于复杂网络分析结果确定的中药处方中的药物在问卷中一一列出，请专家对处方中每味药物的重要性程度、熟悉程度与判断依据进行选择(详见1.2.3)，并设计“药物修改意见”和“补充药物”2个附加栏，让专家充分发表意见和建议，以电子邮件的形式发放2轮问卷。

1.2.3 调查问卷具体条目的评分标准 (1)重要性程度：采用3点式量表，按“不列入、可列入和须列入”分别记为0分、1分、2分[26]。(2)熟悉程度与判断依据：熟悉程度按“非常熟悉、很熟悉、熟悉、一般熟悉、不太熟悉”五种程度，分别记为1分、0.8分、0.6分、0.4分、0.2分；判断依据按“实践经验、理论分析、参考国内外资料、直观选择”，分别记为0.8分、0.6分、0.4分、0.2分。

1.2.4 确定调查问卷的观测指标 (1)专家积极程度：以问卷回收率表示，一般认为问卷回收率大于60%，代表专家积极程度较高[27]。(2)专家权威程度：用专家权威系数表示，权威系数 =(熟悉程度得分+判断依据得分)/2，大于0.7为可接受值[28]。(3)专家意见集中程度：选择“等级和、均数、不重要百分比”三个观察指标来表示。等级和即所有专家对各药物重要性程度评分的总和；均数是专家对各药物重要性程度评分的算术平均数；不重要百分比是专家对各药物重要性程度评分为0分的次数占该轮次参评专家的比例。等级和与均数代表中药的重要性程度，分值越高，则该药物的重要性越高；不重要百分比代表中药的不重要程度，分值越高，则该药物的重要性越低。(4)专家意见协调程度：通过变异系数和协调系数进行评价，变异系数=标准差/均数，变异系数分值越低，则该指标专家意见协调性越好；协调系数采用肯德尔和谐系数计算，范围为 0～1，分值越高，代表专家意见协调性越好[29]。

1.3 中风后失语有效中药处方的检验和评价

采用IBM SPSS 20.0录入数据并进行统计分析，依据德尔菲法计算专家积极程度、专家权威程度、专家意见集中程度和专家意见协调程度。根据条目继续咨询标准和条目删除标准对问卷结果进行检验和评价，以最终确立中风后失语的中药处方组成。

1.3.1 条目纳入标准 (1)等级和≥32；(2)均数≥1；(3)不重要百分比≤25%；(4)变异系数< 0.5。需同时满足以上四项。

1.3.2 条目删除标准 (1)等级和<32；(2)均数<1；(3)不重要百分比>50%；(4)变异系数≥0.5。符合任一项即可删除。

基于以上标准，将符合纳入标准的条目和专家增补的条目列入问卷，请专家对处方中每味药物的重要性程度、熟悉程度与判断依据进行再次选择，将符合删除标准的条目剔除并单独列出，形成第二轮问卷通过邮件发放给专家审阅。

1.4 确定中风后失语的最终中药处方

经过两轮专家问卷调查，需要满足所有的条目均符合纳入标准，并且专家意见协调程度均较高，以最终筛选形成专家共识度较高的中药处方。

2 结果

2.1 复杂网络分析结果

2.1.1 处方筛选结果 本研究初步查阅到失语患者95例，根据严格的纳入排除标准，课题组仔细审阅每份病历后，最终纳入符合标准的PSA患者82例，有效处方106首。

2.1.2 基于Gephi软件的核心中药群分析结果 中药复杂网络分析结果显示共有中药节点数155个，平均节点度值为66.007，其中大于平均节点度值的中药节点有72个，节点度值位于前10%的中药分别为：当归、三七、胆南星、法半夏、陈皮、钩藤、白术、天麻、羚羊角、珍珠、地龙、白芍、木蝴蝶、茯苓、黄芩、红花、黄芪、远志、生地黄、肉苁蓉、瓜蒌、赤芍、茯神、酒大黄、石菖蒲、牛膝、川芎。其中，当归和三七是最核心的中药节点，节点度值为136，紧密中心性为0.90，特征向量中心度为0.94；其次为胆南星、半夏和陈皮，节点度值均为133，紧密中心性为0.88，特征向量中心度为0.93，见表1。

表1 治疗PSA的核心中药群分析(按重要性从大到小排序)

中药复杂网络图中共有155个节点，5121条边，具有连通性。图中药物颜色越鲜明，标签越大，代表其节点度值越大，该节点越重要。核心中药节点位于复杂网络中心，次要节点散列在网络外围，本网络的重要节点有胆南星、三七、当归、红花、半夏、羚羊角、天麻、钩藤、黄芪、白术、陈皮、木蝴蝶、茯苓、地龙、珍珠，均在复杂网络图的中心区域呈现，见图1。

2.1.3 基于Gephi软件的核心处方挖掘结果 核心处方网络图中所有中药节点的平均度值为19，平均加权度值为863.8，度值代表该中药节点与其他节点连接的数目。设置k-core滤波值为19(即保留度值≥19的中药节点)，此时平均加权度值为1642，纷繁网络中次要节点被逐渐过滤，最终得到17个核心中药。图中17个核心中药节点为法半夏、胆南星、白术、陈皮、天麻、钩藤、石菖蒲、远志、当归、红花、三七、地龙、怀牛膝、肉苁蓉、木蝴蝶、珍珠、羚羊角，构成PSA的核心中药处方，并进行下一步德尔菲法专家共识，见图2。

注：图中17个药物节点为核心处方网络图中次要节点被逐渐过滤后，最终得到的核心中药节点。

2.2 应用德尔菲法专家共识的效果评价

2.2.1 专家积极程度评价 第一轮发放问卷34份，回收32份，回收率94.1%，即专家积极系数为94.1%；第二轮发放问卷32份，回收32份，回收率100%，即专家积极系数为100%，两轮参与调查的专家积极程度均较高。

2.2.2 专家权威程度评价 第一轮调查中，熟悉程度均值为0.86，判断依据为0.79，权威系数为0.83；第二轮调查中，熟悉程度均值为0.89，判断依据为0.83，权威系数为0.86，说明专家权威程度较高。

2.2.3 专家意见协调程度评价 经两轮问卷调研修改调整，14项中药条目认可度的变异系数介于0.18～0.48。两轮问卷协调系数经检验分别为0.289、0.458，P<0.001，差异有统计学意义，可认为各条目等级有一致性倾向，且第二轮协调系数高于第一轮，说明专家对条目重要性的认识渐趋向一致，共识度较高。

综合各个观测指标，专家积极性及权威性均较高，专家意见协调性好，说明应用德尔菲法对中药筛选结果的共识度高，且较为真实可靠。

2.3 PSA中药处方评价结果

针对具体药物的专家意见集中程度评价方面，第一轮调研中，半夏、白术、胆南星、天麻、石菖蒲、远志、牛膝、肉苁蓉、三七、当归、红花、地龙的均数介于1.25～1.72之间，等级和大于32，不重要百分比均小于25%，提示专家意见集中程度高，重要性高；经课题组商讨，采纳相关专家建议，在中药处方中补充“僵蚕”，列入下一轮问卷调查。专家意见集中程度较低的中药有“木蝴蝶、珍珠、钩藤”，符合条目删除标准，予以删除。第二轮调研中，补充药物“僵蚕”的专家意见集中程度较高，符合条目纳入标准；多数专家建议本中药处方可分为PSA急性期和非急性期两部分，非急性期处方在急性期处方基础上减去“羚羊角”。其余药物的专家意见集中程度均较高，与第一轮保持一致，见表2。

注：图中药物颜色越鲜明，标签越大，代表其节点度值越大，表明该节点越重要。核心中药节点位于复杂网络中心，次要中药节点散列在网络外围。

表2 PSA中药处方药物组成两轮问卷结果比较

2.4 PSA中药处方最终筛选结果

通过两轮问卷调查，专家对PSA中药处方中每味中药的评分基本趋于一致，最终达成专家共识。PSA急性期中药处方组成有：半夏、白术、胆南星、天麻、地龙、僵蚕、羚羊角、石菖蒲、远志、三七、当归、红花、牛膝、肉苁蓉；PSA非急性期在上述药物组合基础上减去羚羊角。

3 讨论

3.1 方法学应用分析

近年来，复杂网络分析为深层挖掘中药处方规律开辟了新途径[30-31]，然而基于复杂网络分析从名医临床实践中确定的PSA中药处方，还需经过专家共识论证和优化，才能最终指导临床使用[32-33]。德尔菲法是一种确定专家共识的系统方法，目前在国际上广泛用于调查各种问题，尤其在健康科学领域，作为起草指南或开展、评估研究等的重要基础[34]。德尔菲法因具有匿名性、反馈性、统计性等优势[35-36]，在国内也被广泛用于中医药领域的研究中，有助于实现中药诊疗方案的标准化和规范化。基于此，本研究采用结合复杂网络分析、病历回顾方法、德尔菲法的集成创新，在综合技术的运用下进一步优化筛选出PSA的中药处方，具有一定科学性和实践性。

3.2 PSA的中药处方分析

常静玲等专家提出“脑髓败坏、邪壅清窍、神机失用”为PSA核心病机[37]，认为本病以肾精不足、髓海空虚为本，重视痰浊与瘀血在疾病中的作用。PSA发病以痰证居多，痰多与风火瘀虚相互作用而闭阻窍络，其中与“心窍”“脑窍”“舌窍”关系尤为密切[38]。痰瘀既是脏腑功能失调的病理产物，又是致病因素，既是PSA发病的主要原因，也贯穿疾病的始终。课题组专家在此基础上进一步提出“益髓醒神、化痰通络、开窍解语”的PSA核心治则治法。在最终筛选得到的中药处方中：牛膝、肉苁蓉补肾益髓；胆南星、半夏豁痰开窍，白术燥湿健脾；红花、三七、当归、牛膝活血行气化瘀；天麻、地龙、僵蚕平肝息风通络；石菖蒲、远志、羚羊角醒神开窍，一定程度上反映了本团队治疗PSA的学术思想。总体而言，此方补肾益髓、活血通络、化痰开窍，体现了标本兼治，痰瘀同调的治疗特点，与临床用药基本相符，便于临床医师掌握。

3.3 创新点与实用价值

本研究借鉴名医团队辨治PSA的经验，通过德尔菲法专家论证认可，筛选出一套共识度较高较为规范的PSA中药处方，能有效弥补领域空白，便于临床推广使用。近年来，“人用经验”已成为中药新药研发的重要方法[39]，是基于中药新药研发特点提出的特有研究思路。“人用经验”来源包括本研究所使用的名医临床经验、数据挖掘、专家共识等方法所获得的数据[40]。因此，本研究形成的PSA中药处方的方法具有一定的可行性，能够发挥中药新药研发的独特优势，便于实现产品转化如形成院内制剂，并为未来中药新药研发提供新的思路。然而，最终探索形成的PSA中药处方尚缺乏临床实验验证与机制探索，未来还须进行小样本预实验，并结合网络药理学研究以进一步发现机理、肯定疗效。