反极向乳头状肾肿瘤1例

石素素，王 卫，张仁亚

患者男性，46岁，3年前体检发现右侧肾占位2天入院。查体：双侧肾区无叩击痛，双侧输尿管走行区无压痛。CT示右肾中下部占位性病变，肾癌可能性大(图1)。术前诊断为右侧肾占位，患者行腹腔镜下右侧肾部分切除术，术中见右肾腹侧中部有一类圆形外突肿物，直径约2.0 cm，术中诊断为右侧肾占位，右侧肾囊肿。遂行手术切除术。肿瘤直径约2.0 cm，组织黄白色相间，包膜完整，术后切除组织送病理检查。

图1 CT示右肾下部占位性病变，突向被膜外 图2 肿物包膜完整，呈乳头状生长方式 图3 乳头水肿、扩张囊性变 图4 细胞胞质嗜酸颗粒状，细胞核位于顶端，呈反极向排列 图5 瘤细胞GATA3强阳性，EnVision两步法 图6 Ki-67增殖指数﹤1%，EnVision两步法

病理检查眼观：部分肾及周围脂肪组织，大小4 cm×4 cm×3 cm，切开见一肿物，大小3.3 cm×2 cm×2 cm，切面灰白、灰褐色，囊实性，质软。镜检：低倍镜下，肿物包膜完整(图2)，呈乳头状或管状乳头状结构，纤细的纤维血管轴心，部分肿瘤间质伴淋巴细胞浸润，可出现水肿和玻璃样变，乳头尖端可出现囊性扩张(图3)；高倍镜下，病变由大小较一致的立方到柱状单层嗜酸性细胞覆盖，管腔边缘光滑，细胞温和，胞质呈细小颗粒状，细胞核圆形规则，呈特征性的位于与基膜相对的胞质顶端，核仁不明显(图4)。免疫表型：CK(AE1/AE3)、MUC1、GATA3(图5)、L1CAM均阳性；AMACR(P504S)弱阳性，CD10、CD117、vimentin、CA9、Cathepsin K、TFE3和ALK均阴性；Ki-67增殖指数﹤1%(图6)。荧光原位杂交检测显示7号、17号染色体三体以及Y染色体缺失，分子检测大多存在KRAS突变，本例KRAS突变在12位密码子c.520G>T。

病理诊断：反极向乳头状肾肿瘤(papillary renal neoplasm with reverse polarity, PRNRP)。

讨论PRNRP于2019年由Al-Obaidy等[1]首次报道。PRNRP罕见且形态学特殊，约占乳头状肾细胞癌的4%[2]，国外报道7例，国内[3-4]仅报道2例。2003年，Yves等[5]发现部分乳头状肾细胞癌预后良好，并首次将其命名为“嗜酸细胞样型乳头状肾细胞癌”，之后被称之为“具有低级别细胞核特征的乳头状肾细胞癌”“核型倒置的嗜酸细胞型乳头状肾细胞癌”“低级别嗜酸性乳头状肾细胞癌”和“4型乳头状肾细胞癌”。

乳头状肾细胞癌预后较差，可能与其较高的核分级和核分期有关[6]，最新研究结果表明，WHO/ISUP分级和肿瘤结构(包括一些特定的形态学模式)，比经典的分型更能预测结果。Trpkov等[7]提出新的乳头状肾细胞癌分类：双相性、实性、Wathin样和反极性的乳头状肾肿瘤。该建议目前尚未得到GUPS的认可，需进一步验证。PRNRP主要的乳头状结构、7号和17号染色体的增加和Y染色体的丢失，以及GATA3表达和绝大多数(80%～90%)存在的KRAS突变，提示这可能是一种独特的肿瘤类型，在目前的分类中倾向于乳头状肾细胞癌的一个新亚型。

目前尚不清楚PRNRP的特征性顶核的发生机制，Tong等[8]与Kiyozawa等[9]认为GATA3表达于泌尿系统的远端肾单位和尿路上皮，肾近端小管标志物CD10、CD15和AMACR阴性或局灶阳性提示PRNRP可能来源于远曲小管或集合管。

PRNRP患者的年龄范围为46～80岁，平均年龄64岁，中位年龄66岁，男女患病率相近，大多无临床症状，多为影像学检查中偶然发现，肿瘤直径通常小于其他类型的乳头状肾细胞癌，直径0.6～3 cm，平均直径1.63 cm，中位直径1.4 cm，WHO/ISUP核分级较低(多为1～2级)，临床分期低，均为pT1级[3]。本例为46岁男性，同样为体检发现肾占位，行部分肾切除术，术后随访10个月，患者状态良好，后期仍会继续随访。Chang等[2]提出以下4个诊断标准：(1)以突出的细乳头状或管状乳头状生长为主；(2)局灶性或弥漫性间质玻璃化；(3)嗜酸性细颗粒细胞质；(4)低级别(WHO/ISUP 1～2级)顶核。PRNRP也可出现胞质内含铁血黄素、管腔状结构形成、鞋钉细胞、囊性变、胞质内空泡、水肿性乳头状核、淋巴细胞套以及泡沫状组织细胞聚集。此外，亦发现3个尚未描述的形态学特征：局灶性透明细胞改变，肥大细胞浸润以及化生骨的形成。在随后的研究中发现PRNRP的乳头透明化和瘤周淋巴组织聚集发生率明显高于其他乳头状肾细胞癌。

PRNRP需与以下病变鉴别：(1)普通乳头状肾细胞癌：Ⅰ型具有管状、乳头状结构，乳头纤细，乳头表面被覆单层立方上皮，细胞形态温和，胞质嗜碱，核呈低级别，沿基膜排列，间质常有泡沫细胞聚集。Ⅱ型具有宽大的乳头结构，被覆假复层上皮，细胞相对较大，胞质相对丰富，嗜酸性，核级别较高，可见清晰的核仁，免疫组化强表达vimentin、P504S，可表达CK7，不表达CK34βE12和GATA3；而PRNRP细胞核级别低，位于乳头顶端，呈倒置反极向排列，免疫组化表达GATA3和CK34βE12。荧光原位杂交7号、17号染色体三体及Y染色体的缺失，以及具有KRAS基因突变。有文献报道，CK34βE12可能也是PRNRP比较特异的免疫组化标志物。(2)肾乳头状腺瘤：肿瘤直径小、无包膜，无转移，细胞核不具有PRNRP的特征，在WHO(2016)肾肿瘤分类中被认为是乳头状肾细胞癌的前驱病变，但Chang等[2]报道D型肾乳头状腺瘤也存在7号、17号染色体三体以及Y染色体的缺失，可能是PRNRP的一种类似物，有关D型肾乳头状腺瘤尚待深入探究。(3)透明细胞乳头状肾细胞癌：其具有乳头状结构，内衬透明细胞，核偏离基底，形成特征性的核下空泡，核级别低，缺少泡沫细胞及砂砾体，免疫组化强表达CK7及CAIX，不表达P504s，其中CAIX呈特征性的“杯口”状细胞膜着色。(4)Xp11.2易位相关性肾细胞癌：主要为年轻患者，具有透明细胞和乳头状结构，间质砂砾体钙化，免疫组化低表达CK、EMA，Cathepsin K和TFE3表达或FISH检测TFE3基因重排，有利于鉴别PRNRP。

PRNRP的生物学行为较为惰性，临床多采取肾脏部分切除或根治性肾脏切除术，效果良好。已报道的PRNRP病例均处于低分期，预后较好，无复发或转移，最长随访222个月。由于该肿瘤比较罕见，关于其发病机制及组织学起源等仍需进一步完善，尚需积累更多病例和随访资料深入探讨其生物学行为，因此，从乳头状肾细胞癌中区分出PRNRP从而进行针对性的靶向治疗，具有积极的临床意义。