低度恶性潜能多房囊性肾脏肿瘤5例临床病理分析

顾文贤，王更芳，华 芬，周晓莉，程羽青

低度恶性潜能的多房囊性肾脏肿瘤(multilocular cystic renal neoplasm of low malignant potential, MCRNLMP)临床少见。WHO(2004)肾肿瘤分类将其命名为多房囊性肾细胞癌，WHO(2016)泌尿与男性生殖系统肿瘤分类将其重命名为MCRNLMP[1]。目前，MCRNLMP文献报道较少。本文收集5例MCRNLMP并结合文献对其临床病理特征、诊断和鉴别诊断进行分析，旨在提高临床与病理医师的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2005年7月～2019年12月南京医科大学附属常州市第二人民医院病理科诊断为“囊性肾癌”或“多房囊性肾肿瘤”18例，符合WHO(2016)泌尿与男性生殖系统肿瘤分类诊断标准的5例MCRNLMP。患者年龄27～61岁，中位年龄43岁，男性3例，女性2例。4例患者体检时意外发现，1例患者因子宫颈癌术前检查时发现，均无血尿、腰痛等症状。彩超示境界清楚的低回声或混合回声包块。CT示境界清楚的等/低密度影，病灶内有厚薄不一的分隔，增强后可见不规则强化。肿瘤位于左侧2例，右侧3例，直径2～3.5 cm。例5同侧伴肾透明细胞癌1级(表1)。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，常规切片，HE染色。其中4例行免疫组化EnVision法染色，抗体包括PAX-8、CD10、CK7、CAIX、P504S、CD68、CD117，均购自北京中杉金桥公司。

2 结果

2.1 眼观肿瘤均为多房囊肿，直径2～5 cm，中位直径3.5 cm。肿瘤境界清楚，1例有较厚的纤维包膜，4例无包膜或仅有菲薄的包膜。肿瘤呈灰黄色或灰褐色。切面见多个大小不等的囊腔，囊腔被分隔厚薄不一，均未见结节、坏死物。囊内物有1例为清亮浆液、2例为淡黄色或灰褐色胶冻物、2例为血性液(表1)。

2.2 镜检镜下肿瘤与周围肾组织分界清晰。肿瘤囊壁及囊内分隔由纤维组织构成，囊腔大小不等，互不相通(图1)。囊壁内被覆单层立方形或低柱状肿瘤上皮为主，局部呈双层或假复层排列，囊壁被覆肿瘤上皮下或肿瘤细胞间见血窦(图2)。囊壁和间隔内可见有小簇肿瘤细胞(图3)。肿瘤细胞形态均一，胞质大多丰富透明，细胞核圆形居中，高倍镜(400倍)下无明显核仁(图4)。部分囊壁上皮缺失。囊壁及间隔内可见出血、含铁血黄素沉积、钙化等继发性改变。根据WHO/ISUP细胞核分级标准，5例均为1级。肿瘤内均未见坏死、膨胀性结节。肿瘤未侵犯正常肾脏及肾盂、肾上腺等。

图1 肿瘤由境界清楚、大小不等的囊腔组成，囊肿间为纤维间隔 图2 囊肿内衬单层立方或矮柱状上皮，上皮下见有血窦，腔内见含铁血黄素 图3 肿瘤纤维间隔内见有小巢的肿瘤细胞 图4 肿瘤细胞形态均一，胞质丰富透明，细胞核圆形，高倍镜下未见核仁 图5 肿瘤上皮CAIX呈弥漫阳性，EnVision法 图6 肿瘤细胞PAX-8呈弥漫阳性，EnVision法

2.3 免疫表型肿瘤细胞CAIX(3/3)(图5)、PAX-8(3/3)(图6)、CK7(2/2)、CD10(2/3)呈阳性，P504S(0/2)、CD117(0/2)、CD68(0/4)呈阴性(表1)。

表1 低度恶性潜能的多房囊性肾脏肿瘤的临床资料及免疫表型

2.4 随访本组对5例患者进行随访，随访时间14～147个月，患者均未出现肾肿瘤复发或转移。

3 讨论

1982年Lewis首先将MCRNLMP作为一种独立的肾脏肿瘤亚型报道[2]。WHO(2004)肾肿瘤分类命名为多房囊性肾细胞癌，WHO(2016)泌尿与男性生殖系统肿瘤分类重新命名为MCRNLMP。新分类用“肿瘤”取代“癌”，避免对其过度治疗及患者不必要的心理负担。肿瘤的ICD-O编码从8310/3变为8316/1，进一步明确肿瘤为交界性而非恶性[1]。

MCRNLMP发病率低，不足肾脏肿瘤的1%[3]，主要发生于中老年人，中位年龄43～62岁，以男性多见(52%～89%)。超过90%的患者是体检或因其他原因行影像学检查时发现。5.3%～19.5%患者同时伴发透明细胞癌[4]。本组患者中位年龄43岁，男女比为3 ∶2，均为意外发现，1例伴同侧肾脏的透明细胞癌。

MCRNLMP彩超表现为边界清楚的囊性不均质团状回声。超声造影有助于显示肿瘤中的细小血流、囊壁、分隔的数量和厚度。肿瘤增强CT示为多房囊性肿块，囊液密度一般比肾癌囊性坏死的囊液密度低，囊壁分隔厚度不一，具有分隔毛糙、强化等特点。肿瘤的影像学检查缺乏特异性[5]。本组患者术前影像学检查未能明确肿瘤性质，考虑为肾囊肿或肾细胞癌广泛囊性变。

MCRNLMP为境界清楚的囊性肿块，文献报道直径多为2.0～4.9 cm。肿瘤切面完全由大小不等囊腔组成，囊腔之间为纤维分隔。囊内物大多是淡黄色或灰褐色的清亮液或胶冻样物，少数为血性液。肿瘤内无实性结节或坏死。本组病例中位直径3.5 cm，境界清楚，内容物以浆液和胶冻样物为主，与文献报道一致。

MCRNLMP镜下境界清楚，不侵犯肾被膜、周围肾组织。肿瘤由大小不一的囊腔组成，囊腔部分上皮脱落，其余区域大部分被覆单层肿瘤上皮，局部为双层或假复层上皮被覆，偶见囊内小乳头结构。肿瘤细胞呈立方形或低柱状，有丰富的透明胞质，偶见颗粒状胞质。肿瘤细胞核圆形居中，100倍视野未见核仁，400倍视野未见核仁或仅有不清晰的小核仁。肿瘤细胞形态与WHO 1级或2级的肾透明细胞癌一致，42%～78%的肿瘤细胞核为WHO 1级，32%～58%为WHO 2级；细胞核分级与肿瘤体积无相关性。囊腔被厚薄不一的纤维分隔，对于囊腔上皮广泛脱落的病例，分隔中单个散在或小簇状的肿瘤细胞是重要的诊断特征。肿瘤间质可见毛细血管。肿瘤间质伴钙化、含铁血黄素沉积等继发性改变[1,6]。MCRNLMP诊断标准：肿瘤细胞核不能为WHO 3级或4级核；肿瘤内不能出现坏死、血管侵犯、肉瘤样变；也不能出现扩张性生长的肿瘤结节。根据以下特点即可认为存在扩张生长的结节：(1)肉眼可见结节；(2)超过5 mm的肿瘤结节；(3)肿瘤细胞团改变纤维间隔的自然结构；(4)肿瘤细胞形成实性肿块[1,3,7]。本组病例镜下表现符合以上诊断标准。文献报道肿瘤细胞表达PAX-8、CAIX、CK7、CD10，不表达CD68、P504S[1,6]，与本组结果一致，且CAIX阳性率高于CD10，提示CAIX在MCRNLMP的诊断中灵敏度可能更高。

89%的肾透明细胞癌和74%的MCRNLMP均有染色体3p缺失，25%的MCRNLMP中可以检测到VHL基因突变[1]。3号染色体单体在MCRNLMP和囊性肾透明细胞癌中均有较高的检出率[3]。因此，MCRNLMP被认为和肾透明细胞癌属于同一谱系的肿瘤。近年有研究发现肾透明细胞癌常有KRAS基因突变，而MCRNLMP中没有[8]。对肾透明细胞癌和MCRNLMP进行基因测序，发现肾透明细胞癌中SETED2、GIGYF2等基因突变的频率显著高于MCRNLMP。这些研究提示VHL基因和3号染色体异常可能是肾透明细胞癌和MCRNLMP发生的早期共同事件，MCRNLMP发展过程中可能通过KRAS、SETD2、GIGYF2等基因异常向肾透明细胞癌发展[9]。

MCRNLMP需与以下疾病鉴别。(1)肾多房皮质囊肿：MCRNLMP大体表现与肾多房囊肿难以鉴别，前者囊壁被覆的上皮脱落时类似皮质囊肿，皮质囊肿的囊壁内出现泡沫状组织细胞或囊壁中变性的肾小管也类似MCRNLMP的肿瘤细胞。但MCRNLMP即使上皮细胞脱落，有时也可见上皮下残留的血窦，肿瘤细胞间也有毛细血管，而肾脏囊肿中缺乏血窦。MCRNLMP表达PAX-8，CAIX有助于鉴别。(2)囊性肾透明细胞癌：肾透明细胞癌可以广泛囊性变，但充分取材后在镜下能发现实性肿瘤结节呈扩张性生长。肿瘤细胞核达WHO/ISUP 3级或4级均应诊断为肾透明细胞癌。囊性肾透明细胞癌可以出现复发和转移。(3)透明细胞乳头状肾细胞癌囊性变：此类型的肾癌同样是低分级，细胞质丰富透明，可伴广泛囊性变，难以与MCRNLMP区分。虽然肿瘤细胞呈“核下空泡”样改变是其特征，但广泛囊性变时此特征仅局灶可见。需广泛取材并仔细寻找特征性的细胞形态改变，免疫组化标记CAIX、CK(34βE12)有助于鉴别诊断。(4)成人型囊性肾瘤：WHO(2016)泌尿与男性生殖系统肿瘤分类将其列入混合性上皮和间质肿瘤家族，大体多表现为肾中央境界清楚的囊性肿块，肿瘤细胞立方状、靴钉样，细胞质嗜酸、嗜双色或空泡状。肿瘤的间质是胶原间质或卵巢皮质样的间质。肿瘤上皮表达PAX-8、CK7，但不表达CAIX、CD10，间质细胞表达ER、PR[7,10]。

MCRNLMP预后佳，多项研究显示肿瘤未出现复发、转移[1,3]。文献报道的“复发”者，实际是肿瘤完整切除后同侧肾脏再次发生MCRNLMP，应解读为异时性原发的MCRNLMP更为合理[7]。本组标本不论是部分肾脏切除或是全肾切除，均未出现复发转移。MCRNLMP不需要辅助治疗和过度治疗，术后复查也可以用B超代替放射性检查如CT、MRI。

综上所述，MCRNLMP是一种少见的肾脏交界性肿瘤，由于其预后良好，无需辅助治疗，病理诊断时需严格把握诊断标准，PAX-8、CAIX等免疫组化染色有助于鉴别诊断。