乳头腺瘤6例临床病理分析

颜 娇，肖秀丽

乳头腺瘤(nippleadenoma)又称乳头导管腺瘤、乳头状腺瘤、侵袭性腺瘤病、旺炽性乳头状瘤病、乳头状瘤病及乳晕下导管内乳头状瘤病[1]，临床罕见。乳头腺瘤属于良性肿瘤，好发于女性，多为单侧发病[2]，双侧发病者罕见，临床常表现为乳头糜烂、结痂、溢液及结节形成，但不具有特异性。乳头腺瘤与Paget病、浸润性乳腺癌或乳腺癌前病变易混淆[2]，临床易误、漏诊。本文收集6例乳头腺瘤，探讨其临床病理学特征、诊断及鉴别诊断等，以提高对该病的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2008年1月～2021年1月西南医科大学附属医院经病理证实的6例乳头腺瘤，标本均为门诊手术切除标本。6例患者均为女性，年龄20～44岁，平均32岁。患者术后预后良好，随访无复发。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4～5 μm厚切片，行常规HE及免疫组化EnVision两步法染色，镜下观察。所用一抗包括ER、HER-2、Calponin、Ki-67、CK(AE1/AE3)、CK5/6、CK7、p63、SMA、p53，均购自福州迈新公司。具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行，均设阴、阳性对照。

2 结果

2.1 临床特点肿瘤均位于乳头，均为单侧发病。6例患者临床主要表现为乳头糜烂结痂及乳头处包块(表1)。

表1 6例乳头腺瘤的临床资料

2.2 病理检查

2.2.1眼观 送检组织均为带部分皮肤的结节，直径0.5～1.6 cm，切面均呈灰白色，实性、质中，未见出血、坏死及囊性变等，与周围组织分界较清。

2.2.2镜检 例1表现为集合管及腺管上皮呈明显的旺炽型增生，增生上皮充满管腔内，呈实性(图1)，部分区域可见管腔形成明显的筛状结构以及乳头状结构(图2)。例2及例3镜下表现相似，病变界限较清楚，呈明显的腺病表现伴大汗腺化生，表皮下可见角质囊肿。例4表现为肿块周边腺上皮增生，呈腺病表现或呈腺管状排列，肿块中央呈明显的假浸润表现，间质纤维化使腺上皮挤压内陷呈不规则条索状，部分管腔完全闭塞形成假浸润形态(图3)，还可见小的、游离的簇状细胞群，易与浸润性癌混淆，部分区域可见大汗腺化生及导管内坏死。高倍镜下细胞可有轻度不典型性(图4)，但核分裂象罕见，例5、6镜下表现为增生腺上皮呈实性、乳头状及筛状结构，可见部分肿瘤成分取代鳞状上皮现象。

图1 腺上皮旺炽型增生，呈实性 图2 增生腺上皮呈明显的筛状、乳头状结构排列 图3 肿块部分区域可见假浸润现象 图4 镜下见细胞轻度不典型性 图5 肌上皮p63呈阳性，EnVision两步法 图6 腺上皮CK5/6呈阳性，EnVision两步法

2.2.3免疫表型 6例肿瘤细胞ER呈不均匀阳性，p63(图5)、SMA、Calponin均呈肌上皮阳性，CK(AE1/AE3)、CK5/6(图6)均呈阳性，CK7呈上皮阳性，HER-2和p53均呈阴性，Ki-67增殖指数为5%。

2.3 病理诊断6例均为乳头腺瘤。

3 讨论

乳头腺瘤是乳腺罕见的良性肿瘤，主要发生于乳头，也有文献报道其可发生于腋窝副乳腺[3]，来源于乳头导管或输乳管[4]，主要见于女性，男性偶有发生(<5%)[5]，偶见发生于婴幼儿[6-7]，发病率低于乳腺良性肿瘤的1%[8]。因乳头腺瘤为良性肿瘤，病程一般较长，多为单发，瘤体较小，直径一般不超过2 cm[8]。乳头腺瘤最早于1955年由Jones[9]报道，由于其发生组织学模式的多样性，又称为乳头导管腺瘤、乳头状腺瘤、侵袭性腺瘤病、旺炽性乳头状瘤病及乳头部乳头状瘤病等[5]。WHO(2012)乳腺肿瘤分类将其正式命名为“乳头腺瘤”[10]，WHO(2019)乳腺肿瘤分类将其定义为一种具有乳腺导管样结构的良性上皮性病变，累及乳头集合管、周围间质和邻近的被覆表皮。常伴炽旺型增生及假浸润等复杂的形态学改变。临床上患者早期常无自觉症状，随瘤体增大，约2/3的患者可有乳头溢液，1/3表现为乳头糜烂、结痂或结节[11]。

3.1 临床特征乳头腺瘤患者早期常无明显症状，随病情进展可出现乳头增粗、变硬，溢液，糜烂、结痂等，易误、漏诊或过度诊疗。由于乳头腺瘤发病隐匿，生长较为缓慢，临床及实验室检查表现无特异性，影像学检查对诊断十分重要。乳头腺瘤的影像学检查首选超声检查，无创、便捷。B超检查示乳头内或乳头后方圆形或椭圆形低回声结节，境界清楚，后方回声增强，彩色多普勒超声检测显示结节内见少量血流信号或边缘血流信号[12]。因乳头腺瘤组织与正常乳头组织密度相似，乳腺X线片上肿块常常不能显示，故应用较少。

3.2 病理特征乳头腺瘤位于乳头或乳晕下，呈单个体积较小的类圆形肿瘤，切面呈灰白色或棕黄色，与周围组织分界清楚。镜下表现为乳头间质内腺样结构的导管增生，一般具有相当清晰的边界，但无包膜，增生导管呈实性、乳头状或筛状排列，间质的纤维化或硬化可能导致腺体扭曲，模仿侵入性生长模式，需与恶性肿瘤鉴别。腺上皮可延伸至乳头表面，替代鳞状上皮，临床类似Paget病。腺病、囊性扩张、导管增生、乳头状增生、大汗腺化生、鳞状上皮化生和角囊肿可在乳头腺瘤中不同程度出现[13]。新修订的乳头腺瘤病理学国际分类方案中，将乳头腺瘤分为3个组织病理类型：最常见的为腺病型伴硬化性或假浸润特征，其次为集合管上皮增生及上皮增生和硬化性腺病共存。

3.3 鉴别诊断因其临床表现及体征常无特异性，临床易误、漏诊，因此其诊断及鉴别诊断十分重要。(1)乳腺Paget病：因两者均可表现为乳头部位湿疹样改变，临床常常混淆。Paget病在表皮各层均可见特征性的Paget细胞，而乳头腺瘤表皮中的Toker细胞通常更小，核圆形，规则，核仁不明显，核分裂象罕见，主要分布在棘细胞层，免疫组化示乳头腺瘤增生的Toker细胞EMA、HER-2均阴性，而Paget细胞EMA、HER-2常阳性，可资鉴别[5]。(2)导管内乳头状瘤：均可表现为乳头溢液，但导管内乳头状瘤多位于大的导管中，镜下为具有纤维血管性轴心的乳头状结构，而乳头腺瘤常位于乳头及乳晕部，呈乳头状增生的腺上皮，缺乏纤维血管轴心。(3)浸润性癌：当乳头腺瘤出现假浸润现象时易与浸润性癌混淆，但后者呈弥漫浸润，缺乏肌上皮，异型性明显，核分裂象易见，而乳头腺瘤的假浸润往往局限于某一局部，无明显异型性，核分裂象罕见，无向周围正常乳腺组织浸润的表现。免疫组化示肌上皮阳性，可资鉴别。(4)乳头汗腺瘤样腺瘤：其腺腔更小，拉长的小腺管常呈蝌蚪样、逗点状，缺乏腺病样腺管增生及上皮炽旺型增生等特点，且无肌上皮，SMA、Calponin均阴性，可资鉴别。

3.4 治疗及预后虽然乳头腺瘤是一种良性病变，术前细胞学检查和局部组织活检有助于诊断，但是主要诊断方法仍是完整切除病变并进行免疫组化检测。手术以局部切除为主，切除不完整有复发风险。由于乳头腺瘤多为良性，多数学者建议仅局部切除乳头腺瘤，以便可以保留乳头的基本结构和形状[14]。对于肿瘤较小(肿瘤直径<1.5 cm)但乳头较大的年轻女性患者，可以只切除包含肿瘤的部分乳头，使用残留的乳头组织进行乳头成形术[13]。乳头腺瘤手术切除患者预后好，但不能排除其与乳腺恶性肿瘤之间是否存在因果关系。目前，有关于一侧乳房为浸润性小叶癌，对侧乳房为乳头腺瘤的文献报道[15]，Wilsher等[16]报道乳头腺瘤伴低分化鳞状细胞癌。因此，乳头腺瘤患者应定期随访，本组6例随访期间均无复发。

综上所述，乳头腺瘤是乳腺罕见良性肿瘤，临床表现及实验室检查多无特异性，B超表现为乳头内或乳头后方圆形或卵圆形低回声结节，完整切除肿瘤是避免患者复发的关键，诊断多依靠病理检查，故准确掌握该病的临床病理特征十分重要。