小剂量沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭的效果观察

倪秋明，林 苗，王 军，季晓君，林 斌，杨德业

(1.温州市中心医院 心血管内科，浙江 温州 325000；2.杭州师范大学附属医院 心血管内科，浙江 杭州 310015)

血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-coverting enzyme inhitor,ACEI)、β受体阻滞剂(βbloker)、醛固酮拮抗剂(aldoserone receptor antagonists，ARA)在心力衰竭治疗中处于基石的地位，可改善心力衰竭患者的预后，降低死亡率，延长生存期。但即使在规范化及标准化药物治疗下，心力衰竭的死亡率仍居高不下，慢性心力衰竭5年的死亡率仍超过50%。2014年PARADIGM-HF研究的公布，开启了神经内分泌调节治疗心力衰竭的新时代。作为治疗心力衰竭的新型药物，沙库巴曲缬沙坦在2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南中推荐级别为Ib类。在PARADIGM-HF研究中沙库巴曲缬沙坦及依那普利的最大剂量分别为400 mg/d和20 mg/d，而在临床中由于各种因素，沙库巴曲缬沙坦难以耐受或未能使用最大剂量，小剂量沙库巴曲缬沙坦效果与足剂量的ACEI类药物培哚普利比较孰优孰劣，目前尚缺乏这方面的研究。本文比较温州地区小剂量沙库巴曲缬沙坦与培哚普利在心力衰竭患者中的疗效及安全性，旨在为心力衰竭患者寻找更好的药物治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择温州市中心医院2018年11月—2019年6月门诊及住院的心力衰竭患者160例，其中男78例，女82例，年龄43～97岁，平均(76.51±11.75)岁。纳入标准：①符合中华医学会制定的心力衰竭患者的诊断标准；②纽约心脏病学会心功能分级(NYHA)为Ⅱ、Ⅳ级；③年龄大于等于18岁；④LVEF<40%。排除标准：①对沙库巴曲缬沙坦或培哚普利过敏者；②恶性肿瘤患者；③孕妇及哺乳期妇女；④严重心脏瓣膜病；⑤血肌酐>225 μmol/L。采用随机数字法将患者分为观察组(沙库巴曲缬沙坦治疗)和对照组(培哚普利治疗)各80例；观察组中男43例，女37例，年龄47～91岁，平均(76.13±11.28岁)；对照组中男45例，女35例，年龄43～97岁，平均(76.89±12.26岁)；2组患者的性别、年龄、体质量指数(BMI)、吸烟、血压、心率、肌酐、合并疾病(冠心病、糖尿病)及心功能分级情况比较，差异均无统计学意义(>0.05)。本研究已通过温州市中心医院伦理委员会批准，所有纳入患者均知情同意。

1.2 临床治疗

1.2.1 对照组 予以呋塞米、螺内酯、硝酸酯类、β受体阻滞剂等常规药物治疗，另外加用培哚普利[施维雅(天津)制药有限公司，4 mg*30 #，国药准字20034053]，每日1次，每次1片。如能耐受，2周后改为每日1次，每次2片。

1.2.2 观察组 使用小剂量沙库巴曲缬沙坦[诺华(北京)制药有限公司，50 mg*28 #，H20170344]，每日2次，每次1片。若可耐受，2周后改为每日2次，每次2片。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效相关指标 治疗前和治疗1个月、3个月、6个月后，测定2组患者的NT-proBNP、6分钟步行距离(6 minute walk distance，6MWD)、左室收缩末径(LVEDD)、左室舒张末径(LVESD)、左室射血分数(LVEF)。统计治疗期间2组患者的副作用发生率，包括低血压、高钾血症、血管性水肿及干咳。

1.3.2 心功能及生活质量 治疗前及治疗1个月、3个月、6个月后，比较2组的心功能、生活质量。心功能采用纽约心功能分级评定。生活质量采用明尼苏达州心力衰竭生活质量问卷评定，量表共有21个条目，包括身体、情绪和其他3个领域，各个条目0～5分计分，分值低表示生活质量好。

2 结果

2.1 疗效 治疗前，2组患者的NT-proBNP、6MWD、LVEDD、LVESD、LVEF比较，差异均无统计学意义(>0.05)；治疗6个月后，2组Pro-BNP、LVEDD、LVESD均下降，差异有统计学意义(<0.05)。治疗3个月后，观察组Pro-BNP低于对照组，差异有统计学意义(<0.05)；组间LVEDD、LVESD差异无统计学意义(>0.05)。治疗后，2组6MWD、LVEF升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(<0.05)，见表1。

表1 治疗前后2组患者的Pro-BNP、6MWD、LVEDD、LVESD、LVEF比较Table 1 Comparison of Pro-BNP,6MWD, LVEDD, LVESD and LVEF between the two groups before and after treatment

2.2 副作用 治疗6个月期间，2组患者均有低血压、高钾血症、干咳发生，观察组干咳发生率(1.25%)低于对照组(8.00%)，差异有统计学意义(=5.77，=0.03)；低血压、高钾血症发生率2组间差异无统计学意义(>0.05)。

2.3 心功能和生活质量 治疗前，2组患者心功能和生活质量评分差异均无统计学意义(>0.05)；治疗后，2组心功能和生活质量均得到明显改善，且观察组改善更明显，差异均有统计学意义(<0.05)，见表2。

表2 治疗前后2组患者心功能及生活指数评分比较Table 2 Comparison of cardiac function and life index scores between the two groups before and after treatment

3 讨论

心力衰竭是由于心肌病、心肌梗死、心脏负荷过重、炎症等因素导致心肌损伤，导致心肌结构和功能改变，最终引起心室泵血或充盈功能下降，难以满足机体需要。随着社会经济的发展和人口老龄化加剧，我国心力衰竭的发病率呈现逐年上升的趋势，其病死率高、再入院率高、生活质量下降，给社会经济带来沉重的负担。根据射血分数，可分为射血分数下降的心力衰竭和射血分数保留的心力衰竭，即收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭。沙库巴曲缬沙坦钠片是治疗心力衰竭的新型药物，是由血管紧张受体拮抗剂缬沙坦与脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲以1：1的比例复合而成，能同时抑制脑啡肽酶和RAAS系统，具有利钠、利尿、扩张血管、改善心肌重构等作用，从而延缓心力衰竭的进展、降低远期死亡率。2014年发表的PARADIGM-HF研究结论，表明沙库巴曲缬沙坦能在依那普利的基础上使心力衰竭患者心血管死亡风险或因心力衰竭加重住院风险进一步下降约20%，该研究在心力衰竭治疗史上具有里程碑意义。

培哚普利作为第三代血管紧张素转换酶抑制剂，能有效抑制血管紧张素醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活，减少血管紧张素 Ⅱ及醛固酮生成，同时可抑制缓激肽的降解，减轻心脏前后负荷，改善心肌重构及远期预后，临床应用非常广泛。无论是培哚普利还是沙库巴曲缬沙坦，在一定范围内对心力衰竭患者的疗效与其剂量有关，本研究观察小剂量的沙库巴曲缬沙坦及足剂量的培哚普利疗效及安全性。

NT-proBNP是一种广泛应用于心力衰竭诊断治疗的生物标志物，主要用于急慢性心力衰竭的诊断、危险分层、疗效及预后评估。本研究结果显示，治疗后1、3、6个月，两组NT-proBNP进行性下降，LVEF升高，且3个月以后观察组的改善更明显。既往研究表明，应用足剂量的沙库巴曲缬沙坦片治疗心力衰竭12个月后LVEDD明显减小。本研究结果显示小剂量沙库巴曲缬沙坦片治疗心力衰竭3个月LVEDD及LVESD即可缩小，而培哚普利需连续治疗6个月LVEDD及LVESD才出现减小。证实小剂量的沙库巴曲缬沙坦与培哚普利均能够改善心肌重构，使得心脏缩小，但沙库巴曲缬沙坦起效的时间更短。

6WMD是指通过测量患者在特定环境下6 min之内步行的距离，来评定患者的心肺功能。6WMD简便易行，运动强度接近人体日常活动，可客观反映患者日常活动耐力，目前已成为一种重要的评估心力衰竭治疗效果的可靠指标。本研究结果表明，两组患者用药1个月后6MWD较治疗前显著增加，6个月后观察组6MWD增加显著优于对照组。同时，两组治疗前后的心功能分级均有显著改善，且6个月后观察组心功能好转比对照组更明显，提示小剂量沙库巴曲缬沙坦片改善心功能效果优于培哚普利。

慢性心力衰竭的治疗目标不仅是改善心力衰竭症状，更重要是改善长期预后、延长生存期和提高生活质量。国际上比较常用的慢性心力衰竭患者生活质量的评价工具是明尼苏达州心力衰竭生活质量问卷，本研究结果表明，2组治疗3个月后生活质量明显提高，且观察组显著优于对照组，可见：小剂量的沙库巴曲缬沙坦片能改善心功能，能更好地提高运动耐量，改善心力衰竭患者的生活质量。

沙库巴曲缬沙坦片与培哚普利有相似常见的不良反应，如低血压、高钾血症、血管性水肿及干咳等。本研究中，对照组干咳发生率显著高于观察组，其余不良反应发生率2组均不高。而PARADIGM-HF研究中，沙库巴曲缬沙坦组的低血压发生率比ACEI药物依那普利组高，可能与本研究观察组沙库巴曲缬沙坦剂量较小有关。而干咳发生率观察组低于对照组，这与培哚普利减少缓激肽的降解有关，体内缓激肽增加，刺激咳嗽发生，这与本人既往的研究结果相似。虽然对照组干咳发生率有所增加，而本研究中无一例因咳嗽而退出，提示干咳一般可耐受，为非严重的不良反应。

综上所述，小剂量沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭指标、心超参数、心功能改善、生活质量改善等方面均优于足剂量的培哚普利，提示小剂量沙库巴曲缬沙坦治疗EF降低的心力衰竭效果更显著，但两者均需持续用药3个月甚至6个月方能逐渐显现疗效。