奥希替尼一线治疗表皮生长因子受体突变阳性非小细胞肺癌的快速卫生技术评估*

徐 霞，梅 丹，冯 平，白 伟，卫 榕，倪美鑫

（南通大学附属肿瘤医院，江苏 南通 226361）

我国2015 年新发肺癌患者78.7 万例，因肺癌死亡的患者63.1 万例［1］，其中80%以上患者为非小细胞肺癌（NSCLC）［2］。目前，临床使用的第1 代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第2 代EGFR - TKIs 有阿法替尼和达克替尼，与传统的化学治疗药物相比，上述药物对EGFR 突变阳性NSCLC 患者的无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）、客观缓解率、生活质量、耐受性均有明显优势［3-4］。奥希替尼为美国食品药物管理局（FDA）于2015 年批准的唯一的第3 代EGFR - TKI，用于治疗经第1 代或第2 代EGFR-TKIs 治疗时或治疗后出现的疾病，且适用于EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 成人患者的二线治疗［3］，以及EGFR 外显子19 缺失或外显子21 置换突变的局部晚期或转移性NSCLC 成人患者的一线治疗［4］。国家药品监督管理局（NMPA）于2019年批准了奥希替尼一线治疗的适应证。与第1 代和第2 代EGFR - TKIs 相比，奥希替尼能显著延长患者的PFS［5］，但其OS 与第2 代EGFR-TKIs 比较不具有优势［6］，且价格高昂。本研究中采用快速卫生技术评估（HTA）方法评价了奥希替尼一线治疗EGFR 突变阳性NSCLC 的有效性、安全性及经济性，以促进临床合理用药。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究对象为EGFR 外显子19 缺失或外显子21 L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成年患者；干预措施为试验组予甲磺酸奥希替尼，对照组予第1 代和第2 代EGFR-TKIs、化学治疗、靶向药物或联合用药；结局指标包括有效性指标（PFS 和OS），安全性指标［≥3级不良事件（AE）］，经济性指标［质量调整寿命年（QALY）和增量成本-效果比（ICER）］；研究类型为HTA报告，系统评价/Meta 分析，药物经济学评价。

排除标准：其他类型肺癌；个案报道、综述、会议摘要；无相关结局指标；对照措施、研究对象、语言不符。

1.2 文献检索

采用计算机检索The Cochrane Library，CRD Web，PubMed，Embase 数据库，以及中国知网（CNKI）、万方（WanFang）、中国生物医药（SinoMed）数据库，收集奥希替尼一线治疗EGFR 突变阳性NSCLC 的相关文献。中文检索词为“奥希替尼”“泰瑞莎”“非小细胞肺癌”，英文检索词为“Osimertinib”“Mereletinib”“AZD9291”“Tagrisso”“Non - small cell lung cancer”“Non - Small Cell Lung Carcinoma”“Non Small Cell Lung Carcinoma”“Non small Cell Lung Cancer”“NSCLC”，检索时限为自建库起至2020年12月。同时，手工检索纳入研究的参考文献。

1.3 文献筛选及资料提取

由2位评价员查找初步纳入标准文献的全文，并采用统一的表格独立提取文献数据，如出现分歧，则通过第三位评价者协调或讨论决定。HTA 报告和系统评价/Meta 分析的提取内容包括研究名称、所在国家、发表年份、纳入研究数、病例数、干预措施与对照措施、被评估药品研究数、被评估药品研究患者数、定量分析类型；药物经济学评价的提取内容包括研究名称、所在国家、发表年份、研究视角、患者人群、干预措施与对照措施。

1.4 纳入文献方法学质量评价

采用HTA 清单评价纳入HTA 报告的质量；采用系统评价方法学质量评价工具（适用包括基于随机对照试验、非随机对照试验或两者均有的系统评价，共16项评价条目）评价纳入系统评价/Meta 分析的质量；采用卫生经济学研究质量评价量表［7］评估纳入药物经济学研究的质量。其中，75～100分为高质量，50～74分为一般质量，25～49分为低质量，0～24分为极低质量。

对于纳入的HTA 报告和系统评价/ Meta 分析，优先选择质量评价得分高、样本量大、最新的研究进行总结与分析；对于纳入的药物经济学评价，优先选择以中国成本和健康效应值进行测算的研究，同时结合文献方法学质量评价得分进行汇总与分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索文献196 篇，最终纳入16 篇［6，8-22］，其中系统 评 价/ Meta 分 析7 篇［6，8-13］，药 物 经济 学 评价9篇［14-22］。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究的基本特征

纳入7篇系统评价/Meta分析均为网络Meta分析，其中6 篇采用贝叶斯方法［6，8，10-13］，1 篇采用频率统计学方法［9］；通过秩次排序概率和累积排序概率曲线下面积（SUCRA）比较不同干预措施的有效性和安全性。纳入9 篇药物经济学评价［14-22］均采用成本-效果分析，评价指标均为QALY 和ICER，研究时限为5 年至终生，其中6 篇为10 年［14-16，19，21-22］。纳入文献的基本特征见表1和表2。

表1 纳入系统评价/Meta分析基本特征Tab.1 Basic characteristics of system reviews/Meta-analysis

表2 纳入经济学评价基本特征Tab.2 Basic characteristics of economic assessment

2.3 纳入文献质量评价

纳入7 篇系统评价/ Meta 分析中达到要求的条目均超过13 条，质量均较好；纳入9 篇药物经济学评价的质量评价得分均超过85分，质量均较高。

2.4 有效性与安全性评价

PFS：在EGFR 突变阳性NSCLC 患者的一线治疗中，共6 篇系统评价/ Meta 分析［8-13］报道了PFS。在未发生脑转移治疗的7种干预措施（奥希替尼与其他药物一线治疗）中，奥希替尼获得最佳PFS的概率最大，SUCRA值为0.89［10］，其中2篇Meta分析［8，12］比较了不同EGFRTKIs治疗的有效性与安全性，与其他EGFR-TKIs单药治疗比较，奥希替尼获得最佳PFS 的概率分别为95.1%［8］和99%［12］。在EGFR突变阳性NSCLC且发生脑转移患者的治疗中，7 种干预措施（吉非替尼+ 培美曲塞+ 卡铂，第1 代和第2 代EGFR - TKIs 单药，奥希替尼，厄洛替尼+贝伐珠单抗，吉非替尼+培美曲塞+卡铂，吉西他滨+顺铂，培美曲塞+顺铂）与其他EGFRTKIs单药治疗比较，奥西替尼的PFS获益最大［12］；对7种干预措施进行比较，奥希替尼获得最佳PFS 的概率为37%，仅次于吉非替尼+培美曲塞+卡铂方案的57%［12］。

OS：共6 篇系统评价/Meta 分析［6，8-10，12-13］报道了OS，其中4 篇Meta 分析［8-10，12］纳入的奥希替尼OS 数据为阶段性报告结果，2 篇Meta 分析［6，13］纳入的奥希替尼OS数据完整，故最终仅分析2篇Meta分析［6，13］的OS。在未发生脑转移患者的治疗中，与第1代和第2代EGFRTKIs 单药治疗比较，奥希替尼获得最佳OS 的概率为25%，仅次于达克替尼的50%［6］；但亚组分析结果显示，对于EGFR 外显子19 缺失及非亚裔患者，奥希替尼的OS 均优于达克替尼［HR= 1.25，95%CI（0.82，1.91）；HR= 1.40，95%CI（0.78，2.50）］［6］。在EGFR 突变阳性晚期NSCLC 且发生脑转移患者的治疗中，与其他EGFR - TKIs 单药治疗比较，奥西替尼的OS 获益最大［13］；对7种干预措施进行比较，奥希替尼获得最佳OS的概率为29%，仅次于吉非替尼+ 培美曲塞+ 卡铂方案的47%［13］。

≥3 级AE：共3 篇系统评价/ Meta 分析［8-10］报道了≥3 级AE。7 种干预措施中，毒性最小的概率由大至小排序为奥希替尼（SUCRA = 0.96）＞第1 代EGFR -TKIs 单药治疗（SUCRA = 0.86）＞第2 代EGFR - TKIs单药治疗（SUCRA = 0.57），均优于与化学治疗或靶向药物的联合用药［10］。文献［8］比较了11 种干预措施（奥希替尼，达克替尼，阿法替尼，厄洛替尼，吉非替尼，埃克替尼，厄洛替尼+贝伐珠单抗，吉非替尼+培美曲塞+化学治疗药物，吉非替尼+培美曲塞、培美曲塞+化学治疗药物，不含培美曲塞的化学治疗药物）≥3级AE 的发生情况，结果EGFR - TKIs 引起的相关毒性较小，均优于与化学治疗或靶向药物的联合用药，与文献［10］的研究结论一致，其中奥希替尼获得最少≥3 级AE 的概率为47%，仅次于埃克替尼的80%［8］。

2.5 经济学评价

共纳入9 篇药物经济学评价［14-22］，其中4 篇研究［15，19，21-22］依据中国的成本数据进行测算。由于奥希替尼成熟的OS指标在2019年11月份才公布［23］，仅2篇文献［21-22］使用了奥希替尼最终的OS数据，且其临床数据均来自FLAURA 试验［1，23］。从中国医疗保险的角度出发，只考虑了直接医疗成本，均以QALY 为效用指标，健康效用值均从已发表研究中获取，其中文献［22］的健康效用值取自荷兰与澳大利亚的人群效用值，文献［21］的健康效用值取自中国人群，故最终仅分析文献［21］的经济学评价结果。结果表明，以3 倍2018 年中国人均国内生产总值为意愿支付阈值，与吉非替尼/ 厄洛替尼治疗比较，奥希替尼的ICER 为340 645.44 元/QALY，远高于意愿支付阈值的198 018.00 元/QALY，不具有成本-效果优势；对EGFR突变阳性晚期且发生NSCLC 脑转移的患者进行亚组分析，与吉非替尼/厄洛替尼治疗比较，奥希替尼的ICER为246 175.55元/QALY，高于意愿支付阈值的198 018.00 元/ QALY，同样不具有成本-效果优势。敏感性分析结果显示，药品价格、疾病进展阶段的效用值及进展后治疗成本是对研究结果造成影响的主要参数。

3 讨论

本研究中共纳入7 篇系统评价/ Meta 分析和9 篇药物经济学研究，文献方法学质量评价总体良好。

有效性方面，系统评价/Meta分析最佳治疗概率排序显示，不管是与第1 代和第2 代EGFR - TKIs 单药治疗，还是与化学治疗/靶向治疗或其组合治疗相比，奥希替尼获得最佳PFS 的概率均最大；与第1 代和第2 代EGFR - TKIs 单药治疗相比，奥希替尼获得最佳OS 的概率仅次于达克替尼，但在EGFR 外显子19 缺失及非亚裔患者中，奥希替尼与达克替尼无显著差异；在脑转移患者的治疗中，与其他EGFR - TKIs 单药治疗相比，奥西替尼获得最佳PFS 和OS 的概率均最大；与化学治疗/靶向治疗或其组合治疗方案相比，奥希替尼获得最佳PFS和OS的概率仅次于吉非替尼+培美曲塞+卡铂方案。

安全性方面，最佳治疗概率排序显示，与第1 代和第2 代EGFR - TKIs 单药治疗、化学治疗/靶向治疗或其组合治疗方案相比，EGFR-TKIs 引起的相关毒性较小，均优于化学治疗或靶向药物的联合用药，其中奥希替尼毒性最小的概率最大。

经济性方面，与第1 代EGFR - TKIs 相比，奥希替尼在总人群及脑转移人群中的ICER 均高于意愿支付阈值的198 018.00 元/ QALY，表明奥希替尼相较于第1 代EGFR-TKIs 不具有成本-效果优势。但文献中的意愿支付阈值为2018 年的数据，随着我国药品集中带量采购政策的执行，药品价格进一步下降，故后续研究需重新评价奥希替尼的经济性。

综上所述，奥希替尼在EGFR 突变阳性NSCLC 的一线治疗中具有良好的有效性和安全性，但与第1 代EGFR-TKIs相比，不具有成本-效果优势。