补阳还五汤联合西药治疗缺血性脑卒中后血管性痴呆疗效及对血清炎症因子、氧化应激指标和血管内皮活性物质的影响

王 峥，林 琳

(唐山市中医医院，河北 唐山 063000)

血管性痴呆是继阿尔茨海默病之后第二种常见的痴呆类型，主要由出血性卒中、缺血性卒中、缺血缺氧等脑血管疾病引起[1]，临床表现主要是进行性认知衰退，记忆、语言和社交能力困难。伴随着我国逐步进入老龄化社会，血管性痴呆的患病率明显增高，导致社会与经济负担加重[2]。目前临床上用于血管性痴呆治疗的药物主要有胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、卡巴拉汀)、NMDA受体拮抗剂(美金刚)等，然而长期服用上述药物易导致不良事件，如厌食、恶心、呕吐和腹泻等。近年来，中医药在治疗血管性痴呆方面研究逐步深入，优势逐渐凸显[3]。中医认为血管性痴呆发病是由于瘀血阻滞引起的心、肝、肾等脏腑阴阳失调，以及劳逸失宜、邪阻清窍所致[4]。补阳还五汤是益气活血代表方，一项Meta分析结果显示补阳还五汤治疗血管性痴呆具有较好的疗效与安全性，但关于补阳还五汤治疗血管性痴呆的机制少有报道[5]。基于此，本研究观察了补阳还五汤联合西药治疗缺血性脑卒中后血管性痴呆的疗效，并从炎症反应、氧化应激损伤和血管内皮损伤角度探讨了其可能作用机制，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 ①缺血性脑卒中诊断参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]，血管性痴呆诊断参照《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》[7]，且根据CT、MRI等确诊。②中医辨证参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]，辨证为瘀血阻滞型：主症为神昏、反应迟钝、言语不利、肌肤不仁，次症为眩晕、面色无华、烦躁、头晕心悸、痰多、呃逆、手足或偏身肿胀；舌强、舌歪、舌胖淡暗、或舌有瘀点，苔薄白、白腻、黄或黄腻，脉细缓或弦滑、弦细。

1.2纳入标准 ①符合缺血性脑卒中血管痴呆诊断标准；②年龄45～80岁；③发病后经脑CT或MRI检查证实至少存在1个缺血性病灶；④MMSE评分<24分；⑤认知功能障碍发生于卒中后3～12个月内，且症状出现时间≥3个月；⑥患者或患者家属对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.3排除标准 ①其他原因所致痴呆者；②合并严重肝肾功能异常者；③有脑出血既往病史者；④不能配合治疗或资料不全者；⑤对研究药物不耐受者；⑥实验期间不能按要求随访或正在参加另一项临床试验者。

1.4一般资料 选取2020年3月—2021年3月唐山市中医医院收治的86例缺血性脑卒中后血管性痴呆患者，随机分为2组：对照组43例，男23例，女20例；年龄45～78(58.3±2.5)岁；病程5～15(12.8±3.4) 个月；痴呆程度：轻度25例，中度18例。研究组43例，男22例，女21例；年龄46～80(60.9±2.8)岁；病程6～16(13.2±2.4)个月；痴呆程度：轻度23例，中度20例。2组患者年龄、病程等比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究经本院伦理委员会批准(tz202008010)。

1.5治疗方法 2组患者均给予降压、降脂、抗血小板聚集等常规治疗。对照组在常规治疗同时给予奥拉西坦(湖南健朗药业有限责任公司，国药准字H20030037，规格：400 mg/片)口服，每次2片，每日3次。研究组在对照组治疗基础上加用补阳还五汤，方剂组成：黄芪60 g、当归15 g、川芎10 g、地龙10 g、红花10 g、赤芍15 g、桃仁15 g，每日分早、晚2次温服。2组疗程均为12周。

1.6观察指标

1.6.1中医症状积分 治疗前后评定中医症状积分，根据症状(主症、次症)轻重，参照《中药新药临床研究指导原则》[8]分别记0～3分，积分之和即为症状积分，分数越高表示症状越重。

1.6.2神经功能 治疗前后进行美国国立卫生院神经功能缺损程度量表(NIHSS)评分，NIHSS评分可反映神经功能受损程度，主要包括上下肢运动、面瘫、意识水平、视野、语言等11项，评分范围在0～42分，评分越高神经损害程度越严重[9]。

1.6.3认知功能 治疗前后进行简易精神状态量表(MMSE)评分。MMSE量表可反映智力状态及认知功能缺损程度，其主要包括记忆、语言、注意力、时间、地点定向力等7个方面，评分范围在0～30分，评分越高认知程度越好[10]。

1.6.4痴呆程度 治疗前后进行临床痴呆量表(CDR)评分，CDR评分可反映患者痴呆程度，主要包括记忆力、定向力、判断理解能力、社会事务等方面，CDR评分分为5个程度：0分为健康，0.5分为可疑痴呆，1分为轻度痴呆，2分为中度痴呆，3分为重度痴呆[11]。

1.6.5炎性因子、氧化应激指标和血管内皮活性物质指标 取清晨空腹静脉血，离心后采用ELISA法检测血清中炎性因子[肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)]、氧化应激指标[谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)]水平，采用放射性免疫法检测血管内皮活性物质[一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、血栓素B2(TXB2)]水平。

1.6.6临床疗效 治疗12周后，根据临床症状改善情况、MMSE评分增加率、中医症状积分进行临床疗效评价。临床控制：临床症状基本消失，MMSE评分增加≥50%且症状积分减少≥90%；显效：临床症状显著改善，MMSE评分增加≥40%但<50%，中医症状积分减少≥70%但<90%；有效：主次症减轻，MMSE评分增加≥20%但<40%，中医症状积分减少≥30%但<90%；无效：主次症未见明显改善甚至加重，MMSE评分增加<20%，中医症状积分减少<30%[8，12]。

1.6.7安全性 统计2组患者治疗期间安全性，主要包括血常规和肝肾功能、不良反应发生率等。

2 结 果

2.12组治疗前后中医症状积分比较 与治疗前相比，治疗后2组患者中医症状总积分均显著降低(P均<0.05)，且研究组中医症状积分显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组缺血性脑卒中后血管性痴呆患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.22组治疗前后神经功能、认知功能及痴呆程度比较 与治疗前相比，治疗后2组患者NIHSS评分、CDR评分均显著降低(P均<0.05)，MMSE评分显著增高(P均<0.05)，且研究组NIHSS评分、MMSE评分、CDR评分改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。见表2。

[37]人民网：《学汉语，原来含金量这么大》，http://www.hanban.edu.cn/article/2016-05/17/content_642047.htm，2016年5月17日。

表2 2组缺血性脑卒中后血管性痴呆患者治疗前后神经功能、认知功能及痴呆程度比较分)

2.32组治疗前后炎性因子指标比较 治疗后，2组血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且研究组血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组缺血性脑卒中后血管性痴呆患者治疗前后血清炎症因子水平比较

2.42组治疗前后氧化应激指标比较 治疗后，2组患者MDA水平均较治疗前显著降低(P均<0.05)，GSH-Px、SOD水平均较治疗前显著升高(P均<0.05),且研究组GSH-Px、SOD水平均显著高于对照组(P均<0.05)，MDA水平显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组缺血性脑卒中后血管性痴呆患者治疗前后氧化应激指标比较

2.52组治疗前后血管内皮活性物质水平比较 治疗后，2组患者NO水平均较治疗前显著升高(P均<0.05)，ET-1、TXB2水平均较治疗前显著降低(P均<0.05),且研究组NO水平显著高于对照组(P<0.05)，ET-1、TXB2水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表5。

表5 2组缺血性脑卒中后血管性痴呆患者治疗前后血管内皮活性物质水平比较

2.62组患者临床疗效比较 治疗后，研究组有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组缺血性脑卒中后血管性痴呆患者治疗12周后临床疗效比较

2.72组患者安全性评价 2组患者在治疗期间均未报告严重不良反应事件。

3 讨 论

脑卒中是一种常见的脑血管疾病，高血压、糖尿病等疾病因素和生活因素(熬夜、吸烟、肥胖等)、不可控制的危险因素(年龄、家族史)均是引起脑卒中的病因[13-14]。此病患者预后较差，术后极易出现各种并发症。缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，而血管性痴呆是缺血性脑卒中常见并发症，是指由各种脑血管疾病引起的学习、记忆和认知功能障碍综合征[15-16]。血管性痴呆的发病机制目前尚不清楚，研究表明其与脑缺血、缺氧以及随后对特定神经组织的损伤密切相关[17]。由于血管性痴呆发病机制复杂，临床上单独或长期使用胆碱酯酶抑制剂等药物往往疗效欠佳，且易出现厌食、恶心、呕吐和腹泻等不良反应事件[18]。

脑卒中后血管性痴呆可归属于中医学“痴证”“呆痴”范畴，属本虚标实，多因气虚血瘀导致机体脏腑阴阳失衡所致[19]。补阳还五汤方中黄芪甘温，升阳举陷、益卫固表，令气旺血行，祛瘀通络，为君药。当归辛温补血调经，活血止痛，化瘀而不伤正，为臣药。川芎辛温活血行气、赤芍苦寒活血止痛、桃仁甘苦活血破血、红花辛温活血通经，四药合用共助当归活血祛瘀之功，地龙咸寒通经活络，均为佐药。诸药合用，使气旺则血行，活血而不伤正，共奏补气活血通络之功。相关研究表明，补阳还五汤具有显著的神经保护作用，可通过保护神经元免受缺血性损伤，促进神经功能恢复[20]。此外，补阳还五汤可激活神经保护信号级联，保护雪旺细胞免受氧化损伤，并可激活免疫系统而发挥抗炎作用[21-22]。

临床上，NIHSS量表、MMSE量表、CDR量表通常分别用于评估神经功能、认知功能及痴呆程度，具有简单、可靠性高、通用性强、灵敏度低等特点。本研究结果显示，治疗后研究组的NIHSS和CDR评分均明显低于对照组，MMSE评分明显高于对照组，说明与单纯西药治疗相比，联合补阳还五汤治疗能较好地改善患者神经功能和认知功能。

研究表明，炎症、氧化应激与缺血性脑卒中后血管性痴呆的发生紧密相关。缺血性脑卒中后血管性痴呆患者由于存在缺血再灌注损伤，患者机体免疫平衡失调，故常伴随有严重的炎症反应，导致TNF-α、IL-6、hs-CRP水平升高[23]。此外脑缺血亦会导致氧化应激反应的发生，引起活性氧(ROS)的大量堆积。一方面过量的ROS会激活NF-κB导致TNF-α、IL-6水平增加；另一方面TNF-α、IL-6水平上升又会进一步加重炎症反应，导致病情恶化[24]。脑血管内皮细胞(CECs)通常是承受低灌注损伤的首要细胞。CEC功能紊乱不仅导致血脑屏障受损，使神经细胞暴露于有害物质中，而且影响神经血管耦合，使脑血流不能及时对神经元活动作出反应；更为重要的是，脑血管功能障碍和脑灌注不足相互影响，成为血管性痴呆的两大病因[25]。在中枢神经系统中，NO不仅是最重要的内皮源性血管舒张因子，参与调节基础血管张力和功能性充血，而且在维持神经功能方面起着重要作用。因此，它被认为是判断血管功能是否正常的重要指标[26]。除了NO外，其他血管活性物质如ET-1、TXB2的释放也容易受到脑灌注不足的影响，且研究显示高浓度的ET-1、TXB2会损害血管内皮功能，引起神经功能受损，导致血管性痴呆的病情发展[27]。本研究结果显示，治疗后研究组患者血清SOD、GSH-Px、NO水平均显著高于对照组，中医症状积分及血清TNF-α、IL-6、hs-CRP、MDA、ET-1、TXB2水平均显著低于对照组，且治疗总有效率显著高于对照组。提示相较于单一疗法，补阳还五汤联合西药治疗可更好地缓解患者临床症状，抑制炎症因子表达，减轻氧化应激反应，改善血管内皮功能。

综上所述，补阳还五汤联合西药治疗较单独西医治疗可更有效地减轻缺血性脑卒中血管性痴呆患者临床症状，神经功能、痴呆程度、认知能力及血管内皮功能改善更明显，推测与中西医结合治疗可明显抑制炎性和氧化应激损伤有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。