院内缺血性卒中的诊疗现状与挑战

周立新，倪俊

院内卒中是指因其他疾病住院的患者在住院期间发生的急性卒中。院内卒中并不少见，约占所有急性卒中的4%～17%[1-2]。缺血性卒中是院内卒中最常见的类型，占60%～89%[3-5]，美国跟着指南走卒中项目（get with the guidelinesstroke，GWTG-stroke）显示，2008-2018年10年间报告的急性院内缺血性卒中的发病率有随时间逐渐增高的趋势[6]，院内缺血性卒中是目前院内卒中救治体系建设中亟需关注的重点。一项多中心卒中登记研究显示，16家参与中心所报告的院内卒中发生率存在较大差异（0.3%～18.5%），提示存在院内卒中的低识别率和漏报现象[7]。目前，我国针对院内卒中的研究较少。一项单中心回顾性研究显示，院内缺血性卒中仅占同期所有卒中的1.8%[8]，提示各级医疗机构可能对院内卒中的重视不足，导致未早期识别和治疗，因此，我国急需加强院内卒中的规范化管理。

与社区卒中相比，院内缺血性卒中的临床症状相对更重，病因机制更复杂，急性期识别和治疗延误明显，再灌注治疗率低，最终导致院内卒中的不良功能预后和死亡率均显著高于社区卒中[3，6，9]。同时，院内卒中也造成沉重的社会负担，美国估计每年发生院内卒中35 000～75 000次，患者终生直接和间接费用预计将达到49亿和105亿美元[10]。越来越多的证据提示有必要建立规范化院内卒中的预防和救治体系，以降低其发生率、提高早期识别和救治率，从而降低致死和致残率，改善预后[3，6-7，9-11]。本文将系统性阐述急性院内缺血性卒中的临床特征、病因机制、诊断和治疗等方面，并重点探讨院内缺血性卒中预后不良的影响因素及改善预后的可能策略。

1 院内缺血性卒中的临床特征

表1中列出了院内缺血性卒中的人口学特点、临床特征及常见血管危险因素[1，6-7，9，12-18]。与社区卒中相比，院内卒中在上述方面均有明显差异。一项大规模的院内缺血性卒中研究显示，与社区卒中相比，院内卒中患者的年龄更高（71.4岁vs. 70.7岁，P＜0.0001），女性比例更高（54.3%vs. 51.9%，P＜0.0001），临床症状更重，院内卒中患者发病时NIHSS评分中位数高达9分，显著高于社区卒中（9分vs. 4分，P＜0.0001）[9]。另有研究显示，院内卒中患者中TIA的比例显著低于社区卒中[7，16]，分析原因可能主要是非神经科医护人员识别TIA和小卒中的能力不足，导致部分TIA和小卒中被漏诊。

表1 院内缺血性卒中的临床特征

与社区卒中相比，院内缺血性卒中的临床症状更为复杂多样，除局灶性神经功能缺损外，常合并意识障碍，精神行为异常等症状，甚至部分患者缺乏局灶症状和体征，因此易与代谢性因素、麻醉药物等药物作用或共病混淆，从而导致识别延误甚至漏诊。2022年，美国心脏学会发表的改善院内卒中评估和管理的最佳实践中提出了院内卒中模拟病的概念，并列出了急性谵妄、药物诱导、中毒/代谢性因素、血流动力学紊乱等较为独特的院内卒中模拟病[19]。了解上述疾病的临床特征，有助于早期识别院内卒中并启动卒中预警。

院内卒中的危险因素复杂多样，患者合并常见心脑血管危险因素的比例显著高于社区卒中患者，尤其更易合并心房颤动、冠心病及心力衰竭等心脏病危险因素[1-3，15-16，20]。研究显示围手术期卒中常具有多种危险因素，包括高龄（＞70岁）、女性、合并疾病（高血压、冠心病、卒中病史）、颈动脉狭窄、术前停用抗栓药物、手术类型及时长、麻醉方式、术中低血压、术后高血糖、术后心房颤动、术后失血或脱水等[21]。通过建立围手术期卒中预测模型识别高危患者，积极干预危险因素，制定围手术期卒中管理规范，可有效降低围手术期院内卒中的风险[21-22]。一项针对80例非手术相关院内卒中患者的研究确定了6项额外的危险因素，包括发热、白细胞增多、舒张压高、血压不稳定、脱水和心肌梗死史，识别和控制这些危险因素对降低内科病房院内卒中的发生率有重要意义[13]。

院内缺血性卒中广泛分布于医院内各科室，其中发生于外科病房的围手术期卒中最常见，约占院内卒中的50%～60%[4]，其中45%的围手术期院内卒中于术后24 h内被诊断[21]。近期有报道提示，院内卒中也经常发生在一些无创的药物治疗过程中，如静脉免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）治疗[23]。一项来自欧洲的前瞻性院内卒中登记研究显示，院内缺血性卒中最常见于心内科和心外科（34.4%），而神经科发生院内卒中相对较少（7.7%），提示神经科医护丰富的卒中知识和防治经验可能有助于减少院内卒中的发生。有20.5%的院内缺血性卒中发生于心外科以外的其他手术科室，另外有22.7%的院内卒中发生于内科病房[24]。国内北京协和医院2009-2012年间的报道显示，院内缺血性卒中最常发生的科室是神经外科，其次为心内科、血液科、急诊综合病房及泌尿外科；院内卒中原发病的疾病谱复杂，内科系统疾病约占70%，包括白血病、系统性红斑狼疮、冠心病、淋巴瘤、肺癌、亚急性心内膜炎等多种疾病，而外科疾病相对少见，包括垂体瘤、颅咽管瘤、颅脑外伤、股骨颈骨折等[5]。北京协和医院院内卒中的科室分布与原发病疾病谱均与国外多中心登记研究有所不同，一方面可能与中国大型综合医院以收治疑难、危重疾病为主，疾病谱多样，病情复杂有关；另一方面可能与轻症或不典型的院内围手术期卒中易被误诊为麻醉反应或术后症状而被忽视有关。近年来，北京协和医院手术及相关科室对围手术期防治管理高度重视，一定程度上减少了围手术期卒中的发生。以上诊疗现状对院内卒中的识别和防治提出了更高的要求：有必要对中国院内卒中进行针对性研究，同时也强调针对医院的重点科室的医护人员加强院内卒中的识别宣教，对重点疾病加强防治管理。

2 院内缺血性卒中的病因和机制

目前关于院内缺血性卒中的多数研究聚焦于急性期救治，针对病因的研究相对较少，一定程度上反映出临床对院内缺血性卒中二级预防的重要性认识不足。多项单中心研究显示，院内缺血性卒中的TOAST病因亚型分布与社区卒中存在显著差异[2，15]。来自韩国的一项单中心研究显示，院内缺血性卒中中心源性栓塞最常见（41%），其次为原因未明型（38%）、大动脉粥样硬化型（12%）和其他病因型（7%），小动脉病型最少见（2%）[15]。心源性卒中因其常导致更大的梗死面积及更严重的功能缺损，且更易发生出血转化，是院内卒中预后不良的重要原因之一。

除动脉粥样硬化等原发疾病外，院内卒中常合并一些特殊的卒中诱因或机制，如血管外科或介入手术过程中直接损伤血管等医源性因素，或由于麻醉/手术过程中低血压、失血等导致全脑低灌注，也可因住院期间病情需要停用阿司匹林等抗栓药物所致。因此，院内缺血性卒中的发病机制较社区卒中更为复杂（表2），需要积极识别和有针对性地干预。

表2 院内卒中发病机制分类

院内卒中最常见的梗死机制是栓塞，特别是在心脏或动脉手术的围手术期易发，另外栓子也可来源于静脉系统，如骨折或骨科手术相关的脂肪栓塞，或下肢深静脉血栓经未闭合的卵圆孔进入脑血管导致的反常栓塞。

低灌注是院内卒中的另一种常见致病机制。心源性猝死或其他病因所致的心跳骤停可导致全脑缺血缺氧性损害，继发卒中，此时梗死灶常累及多个血管供血区。合并颅内、外大动脉狭窄的患者若在住院期间出现低血压、失血、低血容量等情况，狭窄动脉的供血区可能出现局部低灌注并诱发卒中，这种情况尤其常见于全身麻醉的手术患者。术前对卒中高危患者进行脑血管狭窄筛查可协助评估围手术期卒中风险并制订个体化防治策略，对伴有动脉狭窄的患者需尽量避免术中血压波动，血压降低或术后贫血等情况发生。

高凝状态可能是内科病房住院患者发生院内卒中的主要机制，如血液系统疾病、肿瘤或抗磷脂抗体综合征等自身免疫疾病。积极治疗原发疾病，监测凝血指标，必要时给予预防性抗凝治疗，可能有助于降低院内缺血性卒中的风险。

患者入院后的药物调整，如停用抗血小板或抗凝药物，也是院内卒中的一个重要病因机制，研究报道约25%的院内卒中由停用抗栓药物所致[24]。一些预测模型研究提示，心房颤动患者短暂停用抗凝药物的围手术期卒中风险非常低（估算0.05%～0.3%）[25]，但真实世界中患者常合并其他的卒中发病机制，如高龄和卒中病史，从而导致短暂停药后患者仍具有较高的卒中风险。因此，目前对于出血风险低的牙科手术，大多数研究均支持在围手术期不需停用抗凝药物[26-27]，北京协和医院胸外科近年对卒中和心血管病高危人群尝试胸腔镜围手术期不停用抗血小板药物以降低院内卒中的风险，取得了良好效果（数据尚未发表）。

此外，临床医师还需重视综合医院住院患者多种疾病共患的复杂性。住院患者常同时存在多种卒中病因机制，如老年肿瘤患者常同时合并脑动脉狭窄和肿瘤导致的高凝状态等多种卒中机制，易发生院内卒中。这也可能是院内卒中患者的发病率显著高于社区卒中的重要原因之一。因此，需多学科协作，制订院内卒中防治策略[28]。

针对院内卒中的病因、机制及危险因素的深入研究对预测卒中发生，识别高危患者，减少院内卒中的发生和制订卒中二级预防策略至关重要。未来应建立多中心、前瞻性的院内缺血性卒中队列研究，探索院内缺血性卒中的机制及危险因素，指导制订规范化院内卒中防治和管理策略，从根本上降低院内卒中的发病率及复发率。

3 影响院内缺血性卒中预后的相关因素

与社区卒中相比，院内缺血性卒中的预后明显更差（表3）[1，9，14，16，29-30]。研究显示，院内卒中的死亡率显著增高，围手术期院内卒中患者的死亡率更高，存在卒中病史的围手术期卒中患者的死亡率可高达87%，且围手术期卒中是外科手术患者30 d内死亡的独立危险因素[31-32]。院内卒中患者出院时常遗留较严重的功能残疾，更多的院内卒中患者出院去往康复机构继续治疗[3，16]。院内卒中患者平均住院时间较社区卒中显著延长[16]，一方面由于院内卒中症状更重，另一方面是由于院内卒中更易出现并发症，如卒中后肺炎等[30]。目前尚缺乏院内卒中患者长程预后的数据。

表3 院内缺血性卒中与社区缺血性卒中患者的预后比较

研究显示多种因素可导致院内缺血性卒中患者预后不良[19]。首先，院内卒中患者常合并更多的基础疾病，如心房颤动、冠心病、心力衰竭、糖尿病及肿瘤等[29]，且院内卒中患者在卒中发病前的功能状态也显著差于社区卒中患者[9]。其次，如前文所述，院内缺血性卒中最常见的类型是栓塞性，其梗死体积相对更大，特别发生在心脏内科和心脏外科围手术期的心源性栓塞，患者临床症状更重，梗死面积更大，因此预后更差。

此外，导致院内卒中患者预后不良的另一项重要因素是其急性期再灌注治疗的比例显著低于社区卒中患者。在血管内治疗时代前，院内卒中患者接受静脉溶栓的治疗率仅为2.7%～12%，显著低于社区卒中患者（5.6%～25.9%）[2，11]，主要原因为较多院内卒中患者存在溶栓禁忌证，研究显示68%的发病在溶栓时间窗内的院内卒中患者存在溶栓禁忌证，而社区卒中患者仅有37%存在溶栓禁忌（P＜0.001），院内卒中最常见的禁忌证是手术和创伤[7]。另外，静脉溶栓率低的其他原因还包括院内卒中症状的识别延迟和影像检查延迟，医师因担心原发病加重而对溶栓产生顾虑，医师认为原发病过重而无法从溶栓中获益以及患者及家属的决定干扰等。在血管内治疗时代到来以后，院内卒中患者可获得更多的机会接受再灌注治疗[6]，近期发表的一项研究显示，院内卒中患者接受取栓治疗的比例显著高于社区卒中患者（45.3%vs. 10.4%，P＜0.001）[30]。原因主要是血管内治疗具有时间窗更长及禁忌证更少的优势，另外，院内卒中患者发病时NIHSS评分更高，更多合并大血管闭塞，从而更可能接受再灌注治疗。随着血管内治疗技术的进步和推广，越来越多的院内卒中患者接受了再灌注治疗，但与社区卒中比较，血管内治疗的时间仍明显延迟，而且预后也较社区卒中更差[6，33-34]。因此，为了提高院内卒中患者血管内治疗的效果并改善患者预后，应进一步加强院内卒中的早期识别和管理。

4 院内缺血性卒中的急救体系建设和改进措施

《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中新增了卒中急诊救治体系的推荐内容，提出急救转运系统与医院应建立有效联系及转运机制，医院应建立卒中诊治绿色通道，规范急性卒中患者的救治流程[35]。经过几年努力，我国卒中救治获得了长足进步，再灌注治疗时间显著缩短，再灌注治疗率显著提高，让更多卒中患者从中获益[36]。但是，目前院内缺血性卒中的急救体系建设却没有得到足够重视。2022年，美国心脏病学会发表的改善院内卒中评估和管理的最佳实践科学声明系统阐述了建立院内卒中预警和救治体系及质量监督计划有助于提高院内卒中救治的效率和质量，改善院内卒中患者的预后[19]。未来还需根据我国各级医院院内卒中的特征建立针对性的绿色通道及防治体系。

首先，如何早期识别并启动卒中绿色通道是院内卒中急救体系建设的重点。研究显示，约2/3的院内卒中是由护士首先识别的[24，37]，而在中国，部分院内卒中是由患者家属首先发现的。院内卒中识别延迟或漏诊的主要原因是非神经科医护人员和家属缺乏卒中识别的相关知识。很多院内卒中患者并未得到密切的监护，另外，即使在ICU或术后密切监护下的患者，也可能因为存在一定不典型症状被误认为是麻醉或镇痛药物的不良反应或手术后的常规症状而忽视院内卒中的诊断[38]。因此，非常必要对非神经科医护人员进行卒中症状识别的定期培训，特别是对院内卒中高发科室的医护人员[39]。另外，对卒中高危患者及家属进行卒中宣教也很重要。“面-臂-语言测试（facearm-speech-time，FAST）”“平衡、眼、面、上肢、语言和时间识别口诀（balance-eyes-facearms-speech-time，BEFAST）”和“卒中120”等快速卒中识别工具的价值已在社区卒中的院前识别中得到了充分验证，未来院内卒中研究的重点之一是验证上述工具是否也同样适用于院内卒中的早期识别。目前已有单中心研究开发了专门针对院内卒中的识别工具——2CAN评分（cardiac procedure done this hospitalization，clinical deficit score，atrial fibrillation and new admission），并验证其具有较好的敏感性和特异性，未来还需在多中心前瞻研究中验证该评分的诊断价值[40]。

其次，如何快速启动卒中急救绿色通道也是影响院内卒中救治效果的重要因素。既往国内外多数医院的经验是院内卒中由护士或家属识别卒中症状，随后呼叫本科室值班医师，由值班医师进一步判断病情并呼叫神经科总值班医师会诊，确认卒中症状并指导完善头颅CT，明确缺血性卒中诊断后再评估再灌注治疗的适应证、禁忌证及选择治疗方法。这一系列复杂的程序导致院内卒中的发病到影像时间、发病到溶栓/取栓时间显著延迟，再灌注治疗率低。因此，建立一套快速有效的院内卒中预警系统（in-hospital stroke code，IHS code）是解决上述问题的关键[19]。目前已有多项研究证实了由护士识别卒中并直接启动IHS Code，同时呼叫卒中急救小组介入救治可显著缩短再灌注治疗时间，改善患者的预后[41-45]。

另外，提高围手术期患者静脉溶栓率也是院内卒中急救体系建设的重要方面。围手术期卒中患者死亡率显著高于其他院内卒中，其重要原因之一就是围手术期卒中患者因存在溶栓禁忌证或医师担心出血风险而未得到有效的再灌注治疗[46]。但是近期有研究分析了接受静脉溶栓的围手术期卒中患者的预后，发现通过恰当的风险-获益评估后，对部分超溶栓适应证的患者进行静脉溶栓治疗也是安全有效的，不过近期手术患者溶栓后手术部位出血可能是临床需要考虑的重要因素[47]。未来需要对围手术期卒中患者的溶栓获益和出血风险进行深入研究，根据风险分层进行个体化精准评估和治疗，使更多的院内卒中患者能够从溶栓治疗中获益。

北京协和医院自2021年开始建设院内卒中识别与救治系统，在全院范围内开展卒中识别与预警培训，并完善了院内卒中预警救治流程，由医务处牵头设立多学科院内卒中救治小组（神经内科、神经外科、介入科、放射科、急诊科和重症医学科），识别院内卒中后迅速启动院内卒中绿色通道。2021年，院内卒中溶栓/取栓的发病至静脉溶栓时间（onset to needle time，ONT）中位数为43 min，发病到动脉穿刺时间（onset to puncture time，OPT）中位数为139 min，上述时间已明显低于美国2008-2018年GWTG-stroke项目所报道的院内卒中的再灌注时间（ONT 60 min，OPT 165 min），该研究结果同时显示ONT＜60 min或OPT＜120 min是患者获得良好预后的独立预测因素[6]。未来还需通过建立院内卒中质量监督计划，提供数据驱动的绩效反馈，并推动有针对性的质量改进工作，持续提高院内卒中救治能力。因此，我国需要多中心院内卒中登记研究来更好地了解如何降低院内卒中的发病率及死亡率。

综上所述，院内卒中并不少见，且随着住院患者疾病谱系的多样化，院内卒中发病率有增高趋势。院内卒中临床症状较严重，合并基础疾病多，病因机制复杂，识别和治疗存在延误，易预后不良。临床中应加强早期识别及预警，建立和完善院内缺血性卒中急救体系，提高再灌注治疗率，改善患者预后。未来开展更多的针对院内卒中发病机制、危险因素及预后的研究，有助于识别高危患者和有效预防院内卒中发生。

【点睛】本文对院内卒中不同于社区卒中的临床特点、发病机制、预后影响因素等方面进行了全面的总结，并建设性地提出了改进院内卒中诊疗流程管理的方向，为改善院内卒中的诊疗质量，从而改善患者的预后提供了新思路。