口炎清颗粒治疗慢性牙周炎临床疗效的系统评价和Meta 分析

王旭杰 张菀桐 王妙然 张雪雪 张蕊，3 李嘉茜 唐威，3 吴宇飞，3 周忠阳，4 李秋艳

牙周炎属于中医学“牙宣”范畴，多由阴虚火旺或胃火上炎所致，为一类牙周组织的慢性感染性疾病，多由细菌侵犯牙周组织及牙龈引起病变，是临床常见的一类口腔疾病[1]。牙周炎在世界范围内均有较高的患病率，对口腔健康危害严重，同时，牙周炎也是我国成年人丧失牙齿的首要病因[2，3]。

口炎清颗粒的主要成分有天冬、麦冬、山银花、玄参与甘草，具有滋阴清热，解毒消肿之功效，该中成药临床运用广泛，常用于治疗慢性牙周炎、复发性口腔溃疡、口腔扁平苔藓等各类口腔疾病。口炎清颗粒对于牙周炎的治疗具有独特优势，诸多研究提示口炎清颗粒能够提高慢性牙周炎的临床治疗有效率，改善各种牙周问题，降低炎性细胞因子水平，并且安全性较佳。近年来涌现出多篇关于口炎清颗粒治疗慢性牙周炎的临床文献报道，由于目前尚未发现相关系统评价及Meta 分析的报道，因此本研究采用系统评价的研究方法，评估口炎清颗粒治疗牙周炎的临床疗效与安全性，为相关临床治疗提供更可靠的循证医学依据。

资料与方法

1 文献纳入和排除标准

1.1 研究类型

研究设计为临床随机对照试验（randomized con-trolled trial, RCT），无论是否采用盲法和分配隐藏，语言限制为中文和英文。

1.2 研究对象

①研究对象均符合慢性牙周炎的临床诊断标准；②排除近期使用抗生素或抗生素过敏者；③排除机体重要器官严重病变或伴有其他急慢性疾病者；④性别不限，女性受试者未处于哺乳期或怀孕。

1.3 干预措施

对照组：接受基础治疗、其他药物治疗或基础治疗加用其他药物治疗；实验组：基础治疗加口炎清颗粒治疗或口炎清颗粒加其他药物治疗。试验组与对照组的基础治疗手段一致。

1.4 研究结局指标

牙周指标：牙周探诊深度（probing depth, PD）、菌斑指数（plaque index, PLI）、龈沟出血指数（sulcus bleeding index, SBI）以及附着丧失水平（attachment loss, AL）。

1.5 排除指标

排除重复发表的文献与会议论文；排除综述、病例报告、原始数据不全的研究；排除试验组使用其他中药的文献。

2 文献检索

计算机检索CNKI、Wan Fang Data、CBM、VIP及Pub Med、The Cochrane Library 数据库（由于口炎清颗粒属于临床常见中成药，因此选用Pubmed、The Cochrane Library 等英文数据库进行相关搜索，纳入相关高质量研究成果，保证研究质量），检索口炎清颗粒治疗慢性牙周炎的临床随机对照试验，检索时限均为建库日期至2020 年3 月。中文检索词包括：口炎清、口炎清颗粒、牙周炎、慢性牙周炎、随机等。英文检索词包括：kouyanqing、kouyanqing granule、chronic periodontitides、chronic periodontitis、randomized controlled trials 等。采用主题词与自由词相结合的检索策略。

3 文献筛选与资料提取

通过阅读文题与摘要，由2 名研究者独立筛选文献、提取资料，随后交叉核对，分别进行初筛、复筛后确定是否纳入，如遇分歧，则通过讨论或咨询第三方协助判断，咨询第三方为具有相关研究及写作经验的专家，评判依据为Cochrane Library 系统评价工作手册对于系统评价指标的相关要求，可对本研究进行质量控制，协助判断的结果具有权威性。制定纳入文献的基本特征表，一位研究者提取并录入资料，另一位研究者负责核对。提取内容包括纳入文献信息、治疗时间、样本量、干预措施、临床有效率以及不良反应等。2 名研究者核对提取信息，意见不一致时通过讨论或咨询专家决定。

4 质量评价

采用Cochrane 偏倚评估手册对纳入文献进行评价。具体评价内容有：是否采用随机分配标准、分配方案是否隐藏、对评价者以及患者是否采用盲法、是否存在随访偏倚、是否存在报告偏倚以及其他偏倚等。对上述问题采用“低风险”、“高风险”或“不清楚”给予评价。

5 统计学分析

采用Cochrane 网站提供的RevMan5.3 软件进行Meta 分析。连续性变量采用加权均数差（MD）及95%可信区间（CI）表示疗效分析统计量，二分类变量采用相对危险度（RR）为评价指标，并取95%CI表达。数据合并时首先对研究结果进行异质性检验，如果P＞0.10，I2≤50%则各研究不存在异质性，采用固定效应模型进行分析；如果P≤0.10，I2＞50%则异质性检验结果具有统计学意义，采用随机效应模型对研究进行分析。

结果

1 文献筛选

通过各类数据库共检索出文献37 篇，所有研究结果均为在中国开展的中文文献。利用EndNote软件排除重复文献21 篇，阅读题目和摘要后排除不相关文献6 篇，最后通过阅读全文后排除1 篇数据不全文献，最终纳入9 篇文献。文献筛选流程结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2 文献基本特征

本研究根据文献的具体内容及相关纳入标准，共纳入9 篇相关文献，纳入文献基本特征，见表1。

表1 纳入文献基本特征

3 文献质量评价

9 篇纳入文献中有6 篇提及使用随机数字表法进行随机分配，另外3 篇仅以随机分配等描述分配方法，故归为高风险项。全部文献均未提及是否使用盲法。以Cochrane 评估手册进行质量评价，纳入文献中如果具有≥3 个高风险项目则归为低质量文献，故最终采用6 篇[7-12]质量相对较高的文献进行数据分析，见图2。

图2 文献质量评价

4 Meta 分析结果

4.1 临床疗效

6 篇[7-12]纳入文献对临床有效率进行描述，分析可见各研究之间不存在明显异质性（P=0.72，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果表明，口炎清组与对照组的差异存在统计学意义，基础治疗或服用抗生素的条件下加用口炎清颗粒可有效改善牙周组织的健康状况，有助于慢性牙周炎的治疗（RR=1.15，95%CI=[1.08,1.22]，P＜0.05），见图3。

图3 口炎清颗粒对慢性牙周炎临床疗效的影响

4.2 牙周探诊深度（PD）

6 项研究均报道了口炎清颗粒组与对照组治疗后牙周探诊深度的变化，合并数据后发现存在统计学异质性（P≤0.10，I2=87%），采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示加用口炎清颗粒可明显降低牙周炎患者的牙周探诊深度，差异具有统计学意义，WMD=-0.66，95%CI=[-0.86，-0.46]，Z=6.60，P＜0.05，见图4。

图4 口炎清组与对照组牙周探诊深度对比

4.3 菌斑指数（PLI）

6 项研究均报道了口炎清颗粒组与对照组治疗后菌斑指数的变化，合并数据后发现存在统计学异质性（P≤0.10，I2=99%），采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示加用口炎清颗粒可明显降低牙周炎患者的菌斑指数，差异具有统计学意义，WMD=-0.58，95%CI=[-0.98，-0.18]，Z=2.85，P＜0.05，见图5。

图5 口炎清组与对照组菌斑指数对比

4.4 龈沟出血指数（SBI）

6 项研究中5 项[7-11]报道了口炎清颗粒组与对照组治疗后龈沟出血指数的变化，合并数据后发现存在统计学异质性（P≤0.10，I2=90%），采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示加用口炎清颗粒可明显降低牙周炎患者的龈沟出血指数，差异具有统计学意义，WMD=-0.50，95%CI=[-0.66，-0.34]，Z=6.18，P＜0.05，见图6。

图6 口炎清组与对照组龈沟出血指数对比

4.5 附着丧失水平（AL）

6 项研究中5 项[7-9，11，12]报道了口炎清颗粒组与对照组治疗后附着丧失水平的变化，合并数据后发现存在统计学异质性（P≤0.10，I2=87%），采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示加用口炎清颗粒可明显降低牙周炎患者的附着丧失水平，差异具有统计学意义，WMD=-0.67，95%CI=[-0.85，-0.50]，Z=7.61，P＜0.05，见图7。

图7 口炎清组与对照组附着丧失水平对比

5 药物不良反应

对于慢性牙周炎患者进行牙周基础治疗时配合服用口炎清颗粒者，所纳入的6 篇文献中有5 项[8-12]试验进行了该项比较，有三篇共3 例患者出现恶心呕吐、3 例患者食欲减退、1 例患者腹部不适、1 例患者心律失常，但多数人可耐受，无明显不适症状。异质性检验显示，组间差异无统计学意义（P=0.90，I2=0%），故采用固定效应模型进行效应量合并。结果显示，两组差异无统计学意义（RR=4.50，95%CI=[0.99,20.52]，P=0.90），见图8。

图8 口炎清颗粒不良反应发生率的评价

讨论

牙周病防治的关键在于保护牙周生态系统与抑制菌斑[13]。多种致病菌会在牙周袋中定殖并产生有害于牙周组织的代谢产物而形成牙菌斑，双歧杆菌与乳酸杆菌则是口腔在最为常见的益生菌，益生菌可进入牙菌斑内部抑制致病菌的增殖[14-16]。中药的治病作用范围十分广泛，能通过不同的调节方式对相应信号通路产生作用而达到对某类疾病的干预目的，众多中药对多种危害人体的细菌及病毒均有一定的抑制作用[17-22]。研究表明，口炎清制剂及其主要成分可对致病菌产生抑制作用，同时不影响双歧杆菌与乳酸杆菌的生长，还可对益生菌产生一定的促进作用[23]。

本研究最终共纳入6 个随机对照试验，共计713 例受试者，试验组357 例，对照组356 例，均为研究地点在中国的中文文献。通过对口炎清颗粒治疗慢性牙周炎疗效的相关指标进行Meta 分析后发现：与对照组相比，对牙周炎进行基础治疗或使用相关抗生素治疗的前提下，加服口炎清颗粒对慢性牙周炎的疾病转归具有积极作用。在临床有效率的评价中，口炎清组与对照组相比疗效更佳，同时异质性较低，试验组患者加用口炎清颗粒后，治疗有效率相较对照组明显上升（P＜0.05）。由于本研究文献数量以及样本量较少，本文在一定程度上认可联合用药的疗效，但仍需要进一步补充文献以总结出更为确切的结论。

此外，本研究所纳入的四项牙周指标均为判断牙周生理、病理状态的重要指标，其中牙周探诊深度即专业牙周探针所测得的龈缘至龈沟底的距离，是重要的牙周临床指标，当病人患有牙周炎时，牙龈周围结缔组织中胶原纤维遭到破坏，组织对机械力抵抗力减弱，探诊深度增加；菌斑指数是用来记录和评定菌斑在牙面沉积的程度的指标，菌斑量越大越多，牙周的清洁程度越低；龈沟出血指数是通过在探诊后牙龈是否出血，同时观察牙周组织有无色泽改变与肿胀等判断炎症的轻重程度；附着丧失水平可通过结合上皮冠方至釉牙骨质距离描述，是反映牙周组织破坏程度的指标。在对以上四项指标的分析结果中，均显示加用口炎清颗粒具有更佳疗效，口炎清组患者的牙周探诊深度、菌斑指数、龈沟出血指数与附着丧失水平等牙周指标均有明显下降（P＜0.05）。但研究整体异质性较大，结论有待进一步深入讨论。同时由于不良反应发生率异质性低，本研究认为加服口炎清颗粒与其他治疗手段的安全性无明显差异，但因文献数量及样本量所限，日后仍需补充。

综上所述，加用口炎清颗粒改善慢性牙周炎的临床疗效优于单纯使用西药的常规治疗，在牙周基础治疗的前提下加用口炎清颗粒可有效缓解慢性牙周炎患者的症状，法因证立，方随法出，药依方遣，口炎清颗粒治疗慢性牙周炎具有较好的疗效，中西医结合治疗可促进牙周炎的转归[24，25]。本研究所纳入的样本量较小，且相关文献整体质量相对较低，对随机化、盲法的描述较少，同时对疗效的评价标准略有不同，因此存在一定的选择性偏倚、测量偏倚等问题，从而影响Meta 分析循证依据的质量。系统评价（Meta 分析）的应用，有效避免了单个小样本临床试验的局限性，使分析结果更为全面可靠，可为相关医学决策提供良好的依据，在今后的相关研究中，需要开展更多高质量的临床对照试验进一步检验口炎清颗粒对慢性牙周炎的治疗效果，为临床使用提供更为可靠的循证医学证据。