西吡氯铵含片联合PPI 制剂治疗反流性咽喉炎的临床观察

狄海玉 陈奕洁 赵君杰 许映龙 高天喜 王继红 史艳霞 孔德敏 王正辉

反流性咽喉炎又称反流性咽喉疾病（laryngopharyngeal reflux disease, LPRD），是一种特殊的上气道炎症反应性疾病，由胃内容物异常反流至食管上括约肌以上部位，引起相应症状和体征的总称[1，2]。炎症反应可由胃蛋白酶、胰蛋白酶、其他蛋白酶直接刺激，也可由胃内容物刺激引起[1]。其临床表现及体征多样，缺乏特异性，包括慢性咳嗽、频繁清嗓、吞咽不适、咽异物感、反酸、声嘶、发声无力、呼吸困难、喉痉挛、哮喘等临床表现和声带后连合区域黏膜增厚、声带弥漫性充血、水肿、肉芽肿、喉室消失及声门下狭窄等体征[2，3]。其诊断依赖于病史及喉镜检查，根据反流症状指数评分量表（reflux symptom index, RSI）[4]和反流体征评分量表（reflux finding score, RFS）[4]，以及治疗疗效进行诊断，亦可通过24h 喉咽食管pH 监测进行诊断[2]。由于其非特异性的症状和体征及不易普及的pH 监测，目前尚无确切的LPRD 流行病学数据，如发病率及患病率[4]。

LPRD 的主要治疗方式有调整饮食、生活习惯、药物治疗及手术治疗[4]，其中药物包括质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）、促胃动力药物等[2]。但较少见抗炎症反应的药物应用于LPRD。西吡氯铵是一种阳离子季铵化合物，具有抑制和杀灭多种口咽致病菌的作用，广泛应用于口腔、咽部的相关炎性疾病的治疗，如牙龈炎、牙周炎、急性咽炎及阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征术后[5-8]。目前尚无研究证实西吡氯铵有助于LPRD 的治疗。本研究回顾性分析了我院185 例反流性咽喉炎症状患者，通过收集RSI、RFS，探讨了PPI 制剂联合西吡氯铵含片对反流性咽喉炎的疗效。

资料与方法

1 研究对象

本研究为回顾性研究，收集2019 年3 月～2021年2 月因“声音嘶哑、持续清嗓、痰多或鼻涕倒流、吞咽不利、饭后或躺下咳嗽、呼吸不畅、咳嗽、咽喉异物感、烧心、胃痛”为主诉就诊于西安交通大学第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科门诊的患者363 例，给予PPI（埃索美拉唑镁肠溶片）或PPI 联合西吡氯铵含片治疗。根据纳入及排除标准选取病例（图1），比较PPI 与PPI 联合西吡氯铵的治疗效果。

图1 病例筛选流程图

纳入标准：年龄22～60 岁，病程大于3 个月，C14 呼气试验阴性，RFS>7 分和/或RSI>13 分，耐受性较好、生命体征稳定，血压、血流动力学稳定。排除标准：肝功能、肾功能差者，认知功能障碍者，慢性扁桃体炎，恶性肿瘤或其他全身性疾病引起的咽部不适者，合并严重急性感染者，妊娠或准备妊娠及哺乳期妇女，近期已有服用类似抑酸药和促胃动力药物者，食管、胃、肠器质性病变者，服药未满8周者。通过筛选，共185 例患者纳入研究，分为对照组和观察组，对照组102 例，接受PPI 抑酸治疗8周，观察组83 例，接受抑酸联合西吡氯铵（开立刻）治疗8 周。

2 治疗方案

对照组接受PPI 抑酸治疗，观察组接受抑酸联合西吡氯铵（开立刻）治疗。对照组采用PPI 常规治疗：完善临床检查,指导患者PPI 制剂（埃索美拉唑镁肠溶片40mg 1 次/d，晨服），连续治疗8 周；观察组采用PPI 联合西吡氯铵治疗方案，在PPI 基础上联合开刻立：指导患者含服开立刻2mg 3 次/d，埃索美拉唑镁肠溶片40mg 1 次/d 晨服，连续治疗8 周。所有患者均告知改变不良生活习惯，如增加有氧运动，增加纤维摄入、水果蔬菜摄入，减少辛辣、甜食及碳水化合物摄入，减少酒精及咖啡摄入，避免熬夜、抽烟等。

3 观察指标及评定标准

临床疗效[2]：显效：药物治疗后临床症状基本消失,RSI≤13；有效：一半以上临床症状好转,RSI 降低，但仍＞13；无效：症状无好转及RSI 无降低。

RSI、RFS[2]：RSI 共包括声嘶或发音障碍、持续清嗓等9 项症状,每项分值0～5 分，0 分无症状，5 分症状最严重,最高分45 分。RFS 包括假声带沟、喉室消失、红斑/充血、声带水肿、弥漫性喉水肿、后连合增生、肉芽肿、喉内粘稠黏液附着等，最高26 分，分值越高说明症状越严重。

4 统计学方法

采用SPSS 21 分析处理数据。计量资料以均数±标准差表示,采用t 检验；计数资料以率（%）表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

结果

1 临床特点

本研究共纳入185 例患者，其中PPI 治疗组102 例，PPI+西吡氯铵组83 例，两组在性别构成、年龄、病程、RSI 及RFS 无明显差异（P＞0.05），见表1。

表1 病例临床特点

2 两组患者临床疗效比较

我们评估了观察组和对照组治疗4 周、8 周的疗效。治疗4 周后，对照组显效、有效患者数较实验组少，对照组无效患者数较观察组多，差异具有统计学意义（P=0.02）。治疗8 周后，对照组显效患者数较观察组少，对照组无效患者数较观察组多，差异具有统计学意义（P=0.01），见表2。

表2 两组反流性咽喉炎治疗效果

3 两组患者治疗前后RSI、RFS 评分比较

与对照组相比，观察组治疗4 周后、8 周后RSI明显较低，差异具有统计学意义（P=0.00，P=0.00）。与对照组比，观察组治疗4 周后、8 周后RFS 明显较低，差异具有统计学意义（P=0.00，P=0.00）。

表3 两组前后RSI、RFS 评分比较

讨论

反流性咽喉病（laryngopharyngeal reflux disease,LPRD）是耳鼻咽喉头颈外科常见的一类疾病，是指胃内容物，如胃酸、胃蛋白酶、无机盐等，经食道异常反流到上气道刺激黏膜，从而产生一系列症状和体征，包括咽部不适感、咳嗽、疼痛、粘痰、嘶哑等[9]。这些症状反复发作，对患者生活质量造成了严重影响，并造成了极大的社会经济负担，在美国，每年治疗LPRD 的费用高达93 亿美金。尽管经验性的抗酸治疗已广泛应用于临床，但PPI 的临床疗效仍存在争议[4]。本研究回顾性分析了我科PPI 与PPI 联合西吡氯铵治疗LPRD 的疗效，结果表明PPI 联合西吡氯铵治疗LPRD 具有更好的疗效，且能够更显著的降低RSI 和RFS。

诊断反流性咽喉病需综合考量病史、喉镜结果及治疗效果，RSI＞13 和/或RFS＞7 者为疑似LPRD，经过8 周抑酸治疗后有效者可确诊LPRD；对于症状未改善者，需进一步行多通道腔内阻抗-pH 监测，若24h 咽喉反流事件≥3 或喉咽部pH＜4，总时间≥1%或24h 内喉咽反流面积指数＞6.3 亦可诊断为LPRD[2]。在本研究中，我们收集了PPI 及PPI 联合西吡氯铵治疗8 周的确诊和疑似LPRD 的患者资料进行研究。

目前LPRD 的治疗是综合性的，涉及改变不良生活习惯、药物治疗、手术治疗和功能恢复训练等多方面[2，10]。生活习惯方面，主要包括减少卡路里摄入，增加有氧运动，增加纤维摄入、水果蔬菜摄入，减少辛辣甜食及碳水化合物摄入，减少酒精及咖啡摄入，抬高床头等[10]。药物治疗主要包括质子泵抑制剂、促胃肠动力药物、H2 受体阻滞剂等[2，10]。目前应用较为广泛的是质子泵抑制剂，其机制为抑制胃酸对上气道的损伤。对于药物治疗无效或停药后症状持续存在者，可行腹腔镜抗反流外科手术[10]。另外可行功能恢复性训练，如缓解咽喉张力、嗓音训练等，可能对LPRD 有效，但尚需大样本的研究。本例中主要以药物治疗为主，并在患者就诊时告知其不良生活习惯对本病的影响，但由于患者生活习惯千差万别，且无相关量表评估，因此仅进行了口头宣教，并未对其进行详细统计。

西吡氯铵属于阳离子季铵化合物，pH 中性且无色无味的化合物,具有广谱的抗菌作用。西吡氯铵虽然不属于抗生素,但能够对常见口咽致病菌、有包膜病毒等起到抑制和病毒等起到抑制和杀灭作用,同时还能抑制炎症PGE2 的释放, 杀菌的同时起到消炎作用[8]。西吡氯铵含片的抑菌和杀菌的作用与其降低细胞表面张力有关，主要应用于口腔及咽喉部疾病的治疗[6-8，11]。但西吡氯铵在LPRD中的作用尚未见报道。我们的研究结果表明PPI 联合西吡氯铵较单独PPI 相比，用药治疗4 周、治疗8 周后明显改善了疑似LPRD 的症状。而PPI 联合西吡氯铵用药4 周及8 周后，较单独PPI 组均明显降低了RSI 和RFS。西吡氯铵提高PPI 治疗LPRD 疗效，可能与其抑制局部炎症反应相关，这也从另外一个层面证实了LPRD 发病机制的复杂性，尚需进一步大样本研究探讨西吡氯铵在LPRD 中的作用机制。

综上所述，本研究表明PPI 联合西吡氯铵能够明显提高LPRD 的临床疗效。但本研究尚存在以下不足：本研究为单中心回顾性研究，存在一定的选择偏移，在未来工作中，应进行多中心前瞻性的研究，进一步探讨PPI 联合西吡氯铵治疗LPRD 的机制及疗效。由于未见文献报道西吡氯铵含片的不良反应，因此本研究未纳入西吡氯铵应用后的不良反应，在今后的工作中，应进一步探讨分析西吡氯铵应用的不良反应。