脑胶质瘤信号通路的研究进展（综述）

杨 烽

脑胶质瘤作为常见的颅内恶性肿瘤，占颅脑肿瘤的40%～50%[1]，既可原发也可以继发。脑胶质瘤因为以下原因而成为难治性肿瘤：一是肿瘤细胞弥漫性浸润生长，与脑正常组织无明确边界，手术治疗难度增大，不能手术，即使能手术大部分也无法达到根治的效果；二是肿瘤位置是脑部，化疗药物穿过血脑屏障，其效果会受到影响；三是肿瘤细胞生长快，但对放疗不敏感，且正常脑组织放疗的难受性有限，很多位置不敢太高剂量放疗。因此脑胶质瘤至今仍是全身肿瘤中预后最差的肿瘤之一[2]。近年来，随着分子、免疫医学的高速发展，作为多基因异常的脑胶质瘤也开辟了一条新的研究道路，从原癌基因、抑癌基因入手成为主要手段，而以上领域皆属于信号转到通路中的重要组成部分[3]。因此，近年来，脑胶质瘤增殖、转移等相关的信号通路研究成为热点，诸多信号通路呈现在学术界，本文将其进行归纳总结，以提供理论参考。

1 信号通路的传导机制

信号通路（signalpathway）狭义的定义是指能够把细胞胞外的分子信号经过细胞膜传到细胞胞内然后发生效应的一系列酶促反应通路，广义的解释从胞外到胞内，信息从一个分子传到另外的分子的过程[4]。这些细胞外的分子信号（称为配体，ligand）包括激素、生长因子、细胞因子、神经递质以及其它小分子化合物等。与脑胶质瘤相关的信号通路较多，以下信号通路是近年来研究较热、较多者，且大部分都通过找到上调、下调通路，既有激活，也有抑制，且与人脑胶质瘤的预后相关。

2 信号通路

2.1 NF-κB信号通路 NF-κB属于Rel家族的转录因子，参与调节与机体免疫、炎症反应、细胞分化有关的基因转录。哺乳动物细胞中有五种NF-κB/Rel都具有Rel同源区，能形成同或异二聚体，启动不同的基因转录。NF-κB具有明显的抑制细胞胞凋亡的功能，与肿瘤的发生、生长和转移等多个过程密切相关。在人脑胶质瘤细胞中，NF-κB呈高表达的状态，且恶性程度越高，表达状态越高[5]。同时，NF-κB被激活状态促进了脑胶质瘤细胞的转移与扩散，且在胶质瘤细胞被外界损伤（如放疗、化疗）时，NF-κB可以促进胶质瘤细胞的修复，而抑制NF-κB则提高治疗方法的敏感性。而干扰NF-κB信号通路的传递可以抑制胶质瘤细胞的增殖与生长。研究表明，PS-341（蛋白酶抑制剂）、2-ME（2-甲氧雌二醇）、ATF5基因是下调NF-κB的表达，可诱导脑胶质瘤细胞的凋亡[6]。而NF-κB信号通路的上调研究中发现，MG-132（一种NF-κB抑制剂）通过抑制FLIP基因而抑制NF-κB信号通路的激活状态[7]。针对NF-κB信号通路对人脑胶质瘤的影响，目前研究者通过了动物实验、临床实验，如Bcl-2与IAP、IKK抑制剂、PS－341等均可以抑制NF-κB信号通路的活化[8]。

2.2 NOTCH-1信号通路 NOTCH基因最开始发现于果蝇中发现，Notch信号通路是一条影响细胞命运的、保守而重要的信号转导通路，几乎涉及所有细胞的增殖和分化活动，在调节细胞分化、增殖和凋亡及一系列生理、病理过程中都起重要作用。有研究表明，在正常成人的脑细胞中，NOTCH检测量极少，但高级别的胶质瘤中有着高表达，参与了人胶质瘤干细胞的增殖，当人脑胶质瘤干细胞分化时，NOTCH信号通路中的基因如NOTCH-1、CBF-1和HES-1表达减弱，抑制人脑胶质瘤细胞的增殖状态。另外，NOTCH-1信号通路介导CXCR4促进了脑胶质瘤的增殖与迁移能力[9]。研究者认为，靶向调控NOTCH-1、CBF-1、CXCR4、HES-1、FOXC1、CPEB4等关键基因，可以作为靶向NOTCH信号通路治疗方法中的新思路[10]。

2.3 MAPK 丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它作为一种信号转导通路，可调控细胞增殖和分化。学者在对肿瘤的研究中发现，很多肿瘤细胞存在着MAPK的异常活化，如胃癌、肝癌、肺癌等[11]，在人脑胶质瘤细胞中也存在，p38MAPK作为MAPK信号转导通路之一，表达于脑胶质瘤细胞质中，但在细胞核也有分布，但以后者的强度更多。研究显示，MAPK可能激活了癌基因，导致细胞恶性转化。根据MAPK信号转导通路参与人脑胶质瘤的发生发展相关的理论，学者将其应用于药物治疗脑胶质瘤的研究中，陈燕伟等通过动物实验表明，中药方剂血府逐瘀汤联合替莫唑胺可抑制小鼠p38MAPK的表达，降低小鼠的p38MAPK水平，从而对脑胶质瘤的细胞恶化起抑制作用[12]。

2.4 STAT3 转录激活蛋白（STAT）家族是介导细胞因子、生长因子信号通路上启动蛋白转录的重要转录因子，它们在许多信号通路的细胞分子事件中都起到重要作用，例如细胞分化、细胞增殖和存活。哺乳动物中有七种STAT基因，其中STAT3基因除了在正常生理状态下发挥重要作用，其在肿瘤发生过程中参与了诱导细胞化生，而与肿瘤发病密切相关。STAT3对包括脑胶质细胞在内的肿瘤细胞有一个显著特点，即表达上调可促进肿瘤细胞增殖，而表达下调则可加速肿瘤细胞凋亡。STAT3作用于脑胶质瘤主要有JAKSTAT3信 号 通 路、mTOR-STAT3-Notch信 号 通路、β-连环蛋白/STAT3信号通路三个，其中JAKSTAT3信号通路是经典信号通路，与脑胶质瘤侵袭性增殖密切相关，调控STAT3的靶基因可降低脑胶质瘤细胞的增殖；mTOR-STAT3-Notch信号通路与脑胶质瘤细胞的子午吞噬息息相关；β-连环蛋白/STAT3信号通路对STAT3基因实现了调控。研究者通过调控三种信号通路，达到提高脑胶质瘤细胞的自我吞噬、凋亡，抑制增殖、转移等[13]。

2.5 RTKs 受体酪氨酸激酶（RTKs）是最大的一类酶联受体，它既是生长因子的受体，也是能够催化下游靶蛋白磷酸化的酶。正常情况下，生长因子-RTKs介导的细胞信号通路参与正常细胞的生理功能。但是，肿瘤发生时能够促进肿瘤的发生发展。RTK的异常激活参与了脑胶质瘤的血管生成、肿瘤细胞的生长，其下游信号通路促进了脑胶质瘤细胞的增殖、转移等[14]。但由于抑制RTK激活及下游信息号通路的交互作用，基于该信号通路研究的靶向药物疗效不佳，研究者认为靶向RTK/ECM/integrin相关通路等的研究可能有全新的发现。

2.6 Hippo信号通路 Hippo信号通路由一组保守的激酶构成，是一条抑制细胞生长的信号通路。在哺乳动物中，Hippo信号通路上游的膜蛋白受体感受到胞外环晓的尘长抑制信穹后，经过一系列激酶的磷酸佗度应，最终作用于下游效应因子YAP和TA2。许多癌症中都存在Hippo通路的失调，关键成分的突变和改变可导致肿瘤的发生、侵袭、迁移、转移和耐药。Hippo通路受葡萄糖代谢和能量水平的调节。细胞能量应激通过AMPK介导的LATS激活Hippo通路，导致YAP磷酸化失活。另一项研究证实葡萄糖代谢也调节YAP/TAZ的转录活性，其中糖酵解的主要限速酶PFK-1被证明与TEAD结合，增强后者与YAP/TAZ之间的相互作用，进而提高基因转录。癌细胞对葡萄糖、氨基酸和脂肪酸有很高的需求，使其不受限制地生长和增殖。这一现象在Warburg效应中更为明显，即癌细胞依靠有氧糖酵解将葡萄糖转化为乳酸来获得更多能量，而正常组织则依赖于线粒体氧化磷酸化[15]。在胶质瘤细胞中，Hippo呈高表达，且与肿瘤级别成正相关，表达越高其预后越差。已有的研究表明，在Hippo—YAP信号通路中，其上游因子NF2可抑制脑胶质瘤细胞的增殖，还可增强抗脑胶质瘤药物以及放疗的敏感性[16]。

2.7 PI3K-Akt-mTOR信号通路 在人脑胶质瘤中，PI3K-Akt-mTOR信号通路是异常的。该信号通路中3个关键位点：PI3K、Akt和mTOR。①磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一种脂激酶，通过催化PIP2、PIP3而激活下游的Akt信号通路等从而对细胞的增殖、生存和代谢等起关键作用。与PI3K的功能相反，肿瘤抑制基因PTEN使PIP3去磷酸化生成PIP2。②Akt又称PKB或Rac，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是原癌基因c-akt的表达产物。Akt一旦活化即移动到细胞质和细胞核并磷酸化或抑制许多下游靶点，从而调节多种细胞功能，促进细胞增殖存活、对细胞大小及数目有调节作用。③mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于PI3K相关激酶（PIKK）家族的成员，是细胞生长和代谢的主要调节分子。

PI3K-Akt-mTOR信号通路中，PI3K与AKT的PH区结合，在PDK协助下，将其Ser473和Thr308位点磷酸化，进而激活AKT，活化的PDK/Akt可以进一步激活其下游分子mTOR。mTOR形成两个复合物mTORCl和2（前者对肋巴霉素敏感，后者不敏感）；mTORCl通过磷酸化两个下游分子：翻译抑制分子eIF-4E结合蛋白1（4E-BP1）和核糖体蛋白p70S6K发挥蛋白质合成作用。PI3Kα和肿瘤的发生发展有最密切的关系，其异常激活会上调活化PI3K信号通路，促进细胞过度增殖、生长和转移，导致肿瘤的形成。抑制mTOR可以抑制脑胶质瘤细胞的生长，如雷帕霉素可抑制mTOR信号通路，同时，还可下调survivin靶蛋白[17]，不仅如此，该药还可以激活MAPK信号通路，降低脑胶质瘤细胞的增殖状态。

2.8 Wnt信号通路 Wnt是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用。Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育和癌症，但也参与成年动物的正常生理过程。Wnt信号通路主要包括Wnt蛋白（Wnt配体）、Wnt受体、β-catenin、APC等。在人脑胶质瘤细胞中，β-catenin表达显著高于正常组织，且脑胶质瘤恶化程度越高，β-catenin表达水平越高，预后也越差[18]。Wnt/β-catenin信号通路是电离辐射诱导人脑胶质瘤细胞侵袭的信号通路，其下调时与P13K/p-AKT信号通路存在互助作用。在动物实验中，抑制Wnt/β-catenin信号通路的活性可以提高患脑胶质瘤动物的存活率[19]。另外，Wnt/β-catenin可调控于06-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶基因的表达，降低人脑胶质瘤对于替莫唑胺的耐药性。

2.9 其他信号通路 除以上信号通路外，近年来还包括了Hedgehog信号通路、TGF-β信号通路、YAP信号通路等，均在人脑胶质瘤细胞中呈高表达，抑制其通路的活性可促进恶性细胞的凋亡。其中Hedgehog信号通路主要参与者Shh和GLI1、GLI2、GLI3，抑制Shh可增加替莫唑胺的敏感性[20]。

3 小结与展望

近年来研究人脑胶质瘤发病机制，从信号通路的角度给予了多项的研究与尝试。从研究结果可知，部分信号通路在人脑胶质瘤中高表达，可以探知其与人脑胶质瘤的发生、发展相关，再通过信号通路的上调、下调探讨其激活、抑制因子，从而找寻治疗人脑胶质瘤的新思路与新方法。目前有关信号通路的研究大多处于实验阶段，临床研究中主要涉及了部分化疗药物和放疗方法。但依然缺乏既不影响人体正常细胞生长、分化，又能精确打击人脑胶质瘤细胞的增殖、迁移。今后的研究重点仍然是找寻精确靶标分子，再找寻打击精确靶标分子的方法。