低能量激光促进正畸牙移动有效性研究的系统评价与Meta分析

郭子源 常笑 韩开放 张锡忠

1.天津市口腔医院正畸科 南开大学医学院 天津 300041；2.天津市口腔功能重建重点实验室 天津 300041

随着大众美学意识的增强和医学技术的日益成熟，正畸治疗作为一种口腔美学治疗越来越受到人们的重视。正畸的牙齿运动是一个由外力引起的生理反应过程，主要通过对牙齿施加正畸力，引导牙周组织改建，从而改变牙齿在牙槽骨内的位置，该过程经常需要2～3年的时间[1]。

漫长的疗程常使患者尤其是成年患者难以接受，且患者在长期固定正畸治疗过程中非常容易出现牙齿脱矿等不良反应[2]。更有研究者[3-4]认为正畸时间与牙根吸收呈正相关。因此，关于如何更有效、安全地移动正畸牙，缩短治疗时间，大量学者从不同方面做了很多研究。

近年来，低能量激光治疗（low-level laser therapy）作为一种成本低、无创且不良反应少的治疗方法，在正畸界受到广泛关注。但目前对于低能量激光加速牙齿移动效果的争议较大，这可能是基于Arndt-Schulz定律，即“任何物质或药物的低剂量都有刺激作用，高剂量则有抑制作用”，即低能量激光的作用发挥依赖特定范围内的参数，如不同的能量密度[5-6]。之前发表的随机临床试验[7-8]探讨了低能量激光加速正畸牙移动的效果，但由于激光参数的不同，结果存在冲突。且一些系统评价和Meta分析[9-10]对于低能量激光是否可以加速正畸牙移动也存在争议。

由于传统Meta分析的局限性，现有证据主要是从低能量激光与对照组的比较中发现的，因此限制了比较不同积极干预措施的可能性，且因为忽略了原始文献所使用能量密度等参数的差异，结果显示出较大的异质性。此外，不同能量密度的低能量激光的疗效排名尚不清楚。作为一种新的方法学，网络Meta分析（network meta-analysis，NMA）能够从不同干预措施之间的直接和间接比较中综合数据，并估计各个干预措施的排序[11]。到目前为止，还没有学者进行NMA来研究低能量激光对正畸牙移动加速的效果。笔者建议在传统Meta分析之外，利用NMA评估不同参数的低能量激光促进正畸牙移动的疗效，并为临床决策提供依据。

1 材料和方法

1.1 系统评价的注册

该系统评价已在PROSPERO网站进行注册，注册号为CRD42020175850。

1.2 纳入和排除标准

本系统评价与Meta分析按照PICOS原则[即研究对象（participant）、干预措施（intervention）、对照设置（comparison）、结局指标（outcome）、研究类型（study design）]制定纳入和排除标准，具体如下。

纳入标准：1）研究对象，拔除前磨牙进行正畸治疗的患者，无年龄、性别、种族、国家和社会经济地位等限制。2）干预措施，低能量激光治疗为唯一一种促进正畸牙移动的干预方法。3）对照设置，安慰剂组或无激光照射组作为对照。4）结局指标，不同时间节点尖牙的移动量或移动速率。5）研究类型，随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

排除标准：1）患者如果受到疾病（如牙周病、唇腭裂）或药物（可能干扰牙槽骨代谢的抗炎药）的影响，将被排除在外。2）通过活动矫治器和隐形矫治器实现牙齿移动的患者将被排除在外。

1.3 文献检索与筛选

本系统评价和Meta分析将通过计算机检索PubMed、Embase、Cochrane library、中国知网（China national knowledge infrastructure，CNKI）、万方、维普数据库。并将手动检索Google及相关综述文章，追溯纳入相关参考文献。将在6个数据库中检索到的所有文献及通过手动检索得到的文献导入文献管理软件EndNote X9中进行筛选。

1.4 偏倚风险评估

利用Cochrane协作网所推荐的工具进行纳入文献的偏倚风险评价。为了有效避免文献质量评价者本身带来的评价偏倚，偏倚评价过程由2位评价者独立进行，在正式评价之前对文章的评价流程进行预实验，以此检测评价标准，保证评价标准的一致性。若评价结果有差异，将通过协商达到一致或由第3位专业为口腔正畸学的评价者确定。

1.5 数据提取与结局指标分析

提取数据表格由Microsoft Excel 2020软件制成。纳入的每篇文献都将提取文献基本特征、受试对象基本特征、干预措施相关信息、结局指标等相关信息。

因正畸牙移动量具有明显的时间依赖性，所以本研究按正畸牙移动的时间将结局指标分为4组进行讨论，分别为1周、1、2、3个月。将不同时间段的尖牙移动量作为连续性随机变量进行数据处理，提取均数（mean difference，MD）和标准差（standard deviation，SD），效应量以95%可信区间（confidence interval，CI）表示。若原始文献中结局指标为移动速率，则通过统计学方法换算为移动量后进行统一比较。

数据提取完成后，研究人员使用Review Manager 5.3软件对结局指标进行传统Meta统计学分析。再根据低能量激光的能量密度参数将所纳入的研究分为3组：能量密度较低的低能量激光组（0～10 J·cm-2）；能量密度较高的低能量激光组（10～25 J·cm-2）；对照组，即无低能量激光干预组。

将分组后的结局指标数据使用Stata 15.0 软件进行NMA分析。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果

共检索到文献1 007 篇，手动检索文献26篇，共1 033篇。排除重复文献424篇，阅读标题和摘要后排除明显不符合纳入标准的文献573 篇，下载全文36篇进行精读后最后纳入24篇进入系统评价范围[12-35]，23篇进入Meta分析范围。

筛选纳入流程如图1所示。

图1 文章检索筛选流程图Fig 1 Flow diagram of literature retrieval and screening

2.2 纳入文献特征

纳入的每篇文献都将提取以下信息，汇总如表1所示。

表1 纳入文献特征表Tab 1 Characteristics of the included studies

2.3 偏倚风险评估结果

利用Cochrane协作网所推荐的工具对纳入的24篇文献进行偏倚风险评价，评价结果如图2、3所示。

图2 各纳入文献在各领域的偏倚风险评估Fig 2 Risk of bias summary:cross plot of judgment results for each item of each study

图3 所有纳入文献在各领域的偏倚风险占比Fig 3 Each risk of bias item presented as percentages across all included studies

2.4 不同时间节点的Meta分析结果

2.4.1 时间节点为1 周时Meta 分析结果 森林图如图4所示。均数差的合并效应量为0.19，95%CI为[0.02，0.37]，低能量激光治疗组在促进牙齿移动方面比对照组有效。该结局指标仅纳入4篇独立研究，不进行NMA分析。

图4 1周时尖牙移动量的传统Meta分析结果Fig 4 Meta analysis of the canine movement distance at 1 week

2.4.2 时间节点为1 个月时Meta 分析结果 1）传统Meta分析结果。森林图如图5所示。均数差合并效应量为0.45，95% CI为[0.27，0.63]，低能量激光治疗组在促进牙齿移动方面比对照组有效。

图5 1个月时尖牙移动量的传统Meta分析结果Fig 5 Meta analysis of the canine movement distance at 1 month

2）NMA结果。在Stata 15.0软件中制作证据排序图及两两比较森林图如图6、7所示。

图6 排名曲线下表面积证据图（1个月）Fig 6 The rankograms and surface under the cumulative ranking(one month)

图7 1个月时两两比较森林图Fig 7 Forest plot at 1 month

排序图显示：当使用更低密度的低能量激光（0～10 J·cm-2）治疗时，排名曲线下表面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）值为99.4，最接近极限值100，说明该干预措施越好。Prbest值为98.8，说明该干预措施成为最好干预措施的可能性为98.8%。稍高密度的低能量激光治疗（10～25 J·cm-2）时，SUCRA值为35.5，排第2名。对照组SUCRA值最低，仅为15.1。Mean-Rank表示排序结果，在该结局指标中3组的效果排序为（0～10 J·cm-2）＞（10～25 J·cm-2）＞对照组。

两两比较森林图显示：较低密度的低能量激光治疗（0～10 J·cm-2）和对照相比，均数差的合并效应量为0.58，95%CI为[0.37，0.79]，较低密度的低能量激光治疗组在促进牙齿移动方面比对照组有效。

较高密度的低能量激光治疗（10～25 J·cm-2）和对照相比，均数差的合并效应量为0.09，95%CI为[-0.26，0.44]，不能认为较高密度的低能量激光治疗组在促进牙齿移动方面比对照组有效。

2.4.3 时间节点为2 个月时Meta 分析结果 1）传统Meta分析结果。森林图如图8所示。均数差的合并效应量为0.93，95% CI为[0.44，1.42]，低能量激光治疗组在促进牙齿移动方面比对照组有效。

图8 2个月时尖牙移动量的传统Meta分析结果Fig 8 Meta analysis of the canine movement distance at 2 months

2）NMA结果。在Stata 15.0软件中制作证据排序图及两两比较森林图如图9、10所示。

图9 SUCRA证据图（2个月）Fig 9 The rankograms and surface under the cumulative ranking(two months)

排序图显示：当使用更低密度的低能量激光治疗（0～10 J·cm-2）时，SUCRA值为87.7，最接近极限值。Prbest值为75.4，说明该干预措施成为最好干预措施的可能性为75.4%。稍高密度的低能量激光治疗干预（10～25 J·cm-2）时，SUCRA值为58.8。对照组SUCRA值最低，仅为3.5。MeanRank表示排序结果，在该结局指标中，可以得出3组的效果排序为（0～10 J·cm-2）＞（10～25 J·cm-2）＞对照组。

两两比较森林图显示：较低密度的低能量激光治疗干预组（0～10 J·cm-2）和对照组相比，均数差的合并效应量为1.06，95% CI为[0.44，1.67]，较低密度的低能量激光治疗组在促进牙齿移动方面比对照组有效。

低能量激光治疗干预组（10～25 J·cm-2）和对照组相比，均数差的合并效应量为0.67，95% CI为[-0.23，1.58]，不能认为较高密度的低能量激光治疗组在促进牙齿移动方面比对照组有效。

2.4.4 时间节点为3 个月时Meta 分析结果 1）传统Meta分析结果。森林图如图11所示。均数差的合并效应量为0.77，95%CI为[0.40，1.13]，低能量激光治疗组在促进牙齿移动方面比对照组有效。

图10 2个月时两两比较森林图Fig 10 Forest plot at 2 months

图11 3个月时尖牙移动量的传统Meta分析结果Fig 11 Meta analysis of the canine movement distance at 3 months

2）NMA结果。在Stata 15.0软件中制作证据排序图及两两比较森林图如图12、13所示。

图12 SUCRA证据图（3个月）Fig 12 The rankograms and surface under the cumulative ranking(three months)

排序图显示：当使用更低密度的低能量激光治疗 干 预（0～10 J·cm-2） 时，SUCRA 值 为96.9，最接近极限值100，说明该干预措施最好。Prbest值为93.9，说明该干预措施成为最好干预措施的可能性为93.9%。稍高密度的低能量激光治疗干预（10～25 J·cm-2）时，SUCRA值为49.0，排第2名。对照组SUCRA值最低，仅为4.1。MeanRank表示排序结果，在该结局指标中3组的效果排序为（0～10 J·cm-2）＞（10～25 J·cm-2）＞对照组。

图13 3个月时两两比较森林图Fig 13 Forest plot at 3 months

两两比较森林图显示：较低密度的低能量激光治疗干预组（0～10 J·cm-2）和对照相比，均数差的合并效应量为1.13，95% CI为[0.53，1.73]，该密度低能量激光治疗组在促进牙齿移动方面比对照组有效。较高密度的低能量激光治疗干预组（10～25 J·cm-2）和对照相比，均数差的合并效应量为0.44，95% CI为[-0.18，1.07]，不能认为该密度低能量激光治疗组在促进牙齿移动方面比对照组有效。

3 讨论

激光（LASER）是“Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation”各单词首字母组成的缩写词，意为“受激辐射光放大”。早在1916年，著名的物理学家爱因斯坦就提出了“受激辐射”的概念，奠定了激光的理论基础。1960年，梅曼博士成功制造了红宝石激光器而产生激光后，学者们逐步开展了对激光的生物学研究[36]。1996年，Friedmann等[37]提出了“光生物调节作用（photo biomodulation，PBM）”的概念，即PBM是单色光或激光对生物系统功能的刺激或抑制作用，且不会引起生物系统的损伤。

低能量激光治疗将光能应用于病理状态，起到减轻炎症、促进组织再生和减轻疼痛的作用，且在作用过程中不会表现出明显的温度升高。与其他医学激光程序不同，低能量激光不是热效应，而是一种光化学效应，类似于植物的光合作用，光被吸收并产生化学变化[38]。低能量激光可以促进细胞增殖[39]，生长因子释放[40]，蛋白质合成[41]，血管扩张[42]。

近年来，低能量激光治疗作为一种成本低、无创且不良反应少的治疗方法，在正畸界受到广泛关注。研究[43]表明：低能量激光照射可以通过促进基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9，组织蛋白酶K和αvβ3整合素的表达，促进大鼠牙移动。Kawasaki等[44]通过动物实验分组对比得出结论：激光照射组牙齿移动量明显高于未照射组，且照射组张力侧成骨量、细胞增殖率、压力侧破骨细胞数量均明显高于非照射组。Isola等[45]纳入了41例拔除第一前磨牙进行正畸治疗的患者随机分组研究，证明低能量激光可以促进正畸牙移动，缩短治疗时间。刘琛等[46]探究了不同能量密度的低能量激光治疗对人牙周膜干细胞的增殖、分化情况的影响，得出结论：10 J·cm-2的低能量激光可以提高人牙周膜干细胞的增殖能力和成骨分化能力，而当能量密度达到20 J·cm-2时，各能力均有所下降。Huang等[47]利用Arndt-Schulz模型的3D描述，说明在目标组织可能存在低能量激光的作用剂量最优点，并猜测可能存在一个最优的功率密度和时间之间的平衡，可以产生最大的效果。甚至可能存在一种能量密度，无限长辐照时间只会产生正面效应而没有抑制效应。

由于传统Meta分析的局限性，现有证据主要是从低能量激光干预组与对照组的比较中发现的，因此限制了比较不同能量密度的可能性，目前还没有学者使用NMA的办法研究低能量激光促进正畸牙移动的效果。本研究利用NMA中的SUCRA排序图比较各组之间的疗效差异，并对不同的组别进行排序，可以有效预测各时间节点低能量激光的最佳参数范围，为今后的实验研究提供参考价值，也为相关的临床决策提供循证支持。

本研究的制定检索策略、文献排纳、数据提取、统计分析等过程均严格按照Cochrane手册相关要求进行，一定程度上保证了所得分析结果的真实性和可信度。但仍然存在局限，在时间节点为1周时纳入文献数量仅为4篇，证据不足。且其余时间节点纳入文献数量无法支持对能量密度进行更精细化的分类，仅仅能得出最适密度的大概范围，未来还需要纳入更多高质量的随机对照研究进行数据分析。

4 结论

本研究基于传统Meta分析结果，认为在1周、1、2和3个月这4个时间节点时，低能量激光治疗均可促进正畸牙移动。基于NMA的结果，认为在1、2和3个月这3个时间节点时，0～10 J·cm-2的效果均优于10～25 J·cm-2。值得注意的是，在使用能量密度10～25 J·cm-2的激光进行干预时，所得结论为“不能认为该密度的低能量激光治疗在促进牙齿移动方面有效”。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。