预测子痫前期母婴结局生化指标研究进展

李亚楠，马玉燕

(山东大学齐鲁医院妇产科，济南 250012)

子痫前期(pre-eclampsia，PE)是指妊娠20周后出现收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg，并伴有蛋白尿，可合并血小板减少、肝肾功损害等多器官功能紊乱，导致不良妊娠结局的发生，包括产后出血、胎盘早剥、HELLP综合征及胎儿生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息等。胎盘缺血、缺氧引起多种胎盘因子、炎症因子失衡是PE发生的重要机制，这种失衡促使病情持续进展，进而导致母婴并发症的发生。因此可通过检测这些指标的水平来预测妊娠结局，以及早采取措施减少甚至避免不良妊娠结局的发生。目前研究发现，一些生化指标可作为标志物来预测PE孕妇妊娠结局，如胎盘生长因子(placental-derived growth factor，PlGF)、可溶性fms样酪氨酸激酶-1(soluble fms like tyrosine kinase-1，sFlt-1)、妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)、可溶性内啡肽(soluble endoglin，sEng)、抑制素A(inhibitor A)及部分炎症因子。这些生化指标有望对PE孕妇妊娠结局进行早期预测，旨在指导临床对疾病的发展进行干预，对PE及其不良妊娠结局的防治有重要意义。

1 PlGF、sFlt-1

血管生成因子包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor-A，VEGF)和PlGF等，抗血管生成因子包括sFlt-1和sEng等。由胎盘产生的sFlt-1与VEGF及PlGF具有高度亲和力，相结合后抑制后两者的生物学功能，导致血管内皮功能障碍[1]。促血管生成因子VEGF和PlGF与抗血管生成因子sFlt-1生成失衡，造成子宫螺旋动脉重铸不足，导致胎盘灌注减少，从而引发子痫前期的一系列症状。已有大量研究表明,与正常孕妇比较，PE孕妇外周血PlGF水平显著降低，sFlt-1水平显著增加。随着PlGF阳性表达率降低，sFlt-1表达率升高，PE孕妇不良妊娠结局,如剖宫产、产后出血、孕产妇心功能不全及胎膜早破、胎儿窘迫、极低出生体重儿、早产和胎儿死亡发生率升高[2-3]。近年研究发现，与PlGF>12pg/mL组相比，PlGF<12pg/mL组的出生孕周、出生体重、胎盘重量、1min Apgar评分均较低，新生儿窒息、羊水过少、羊水粪染、小于胎龄儿(small for gestation age,SGA)比例增加，且新生儿更易发生酸碱失衡及物质代谢紊乱，产妇发生肾功能受损明显增加[4]。Wang等[5]的一项巢式病例对照研究发现，高水平的sFlt-1与早产儿呼吸窘迫综合征发生相关，新生儿呼吸窘迫综合征组的孕妇在妊娠21～32周的sFlt-1水平显著升高(21516pg/mL vs 7000pg/mL，P=0.01)。以sFlt-1高水平为特征的子痫前期组早产儿患有呼吸窘迫综合征的风险较正常组增加2倍。sFlt-1与新生儿呼吸窘迫综合征间的关系还可用另一种机制解释。PE孕妇羊水中sFlt-1升高，sFlt-1主要由合胞体滋养层分泌到母体循环中，可直接扩散到体腔[6]。羊水是胎儿肺表面活性物质的重要来源[7]，推测PE孕妇羊水中高浓度的sFlt-1抑制VEGF信号传导，导致肺表面活性物质缺乏，从而导致新生儿呼吸窘迫综合征的发生。

此外，PlGF对疑似子痫前期(即已出现子痫前期的症状和体征，需进一步确诊)孕妇的妊娠结局预测也有一定意义。Duhig等[8]一项随机对照试验表明，PlGF<100pg/mL对于预测妊娠<35周疑似子痫前期孕妇14d内终止妊娠具有高敏感性(94.9%)和高阴性预测值(98.3%)。

2 PAPP-A、PAPP-A2

妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)是一种由胎盘滋养细胞表达的糖蛋白，能正向调节胰岛素样生长因子的释放，调控滋养细胞对葡萄糖等营养物质的摄取，通过调节代谢影响胎盘功能[9]。妊娠早期PAPP-A水平降低对PE有一定的预测价值，且重度子痫前期组PAPP-A水平比轻度子痫前期组更低[10]。研究表明，PAPP-A水平低组不良妊娠结局,如死胎、早产、胎儿生长受限、HELLP发生率显著升高，1min和5min Apgar评分明显降低[11]。

妊娠相关血浆蛋白A2(pappalysin-A2，PAPP-A2)是一种与PAPP-A结构类似的蛋白质，也能通过调节胰岛素样生长因子水平调控滋养细胞的代谢[12]。子痫前期孕妇PAPP-A2水平升高，且PAPP-A2在预测母体并发症方面与sFlt-1/PlGF比值具有相似的价值，在新生儿并发症预测方面略差[13]。Macintire等[14]一项回顾性队列研究则表明,PAPP-A2水平增加与早产、低出生体重密切相关。

PAPP-A、PAPP-A2是近年来新纳入的用于预测PE孕妇不良妊娠结局的生物标记物，目前探究其预测价值的研究较少，且存在争议，仍需更多大样本、前瞻性研究来提供更可靠的证据。

3 sEng

内啡肽(endoglin，Eng)是一种跨膜糖蛋白，在血管内皮细胞膜上高表达。Eng从内皮细胞表面脱落进入母体循环而产生的可溶性内啡肽(soluble endoglin，sEng)，可与循环转化生长因子β1结合，从而阻止正常内皮细胞的促血管生成和血管扩张作用[15]。sEng上调可预测子痫前期的发生[16]。一项纳入了1002例PE单胎妊娠孕妇的前瞻性研究表明，sEng水平越高，孕产妇不良妊娠结局的风险越大，血清sEng水平高于上四分位数(即>39.4ng/mL)的不良妊娠结局(肺水肿、急性肾功能衰竭、胎盘早剥、早产、小于胎龄儿)的风险更高(OR≥3.1)，但与新生儿死亡风险无关[16]。另一项包含764例孕妇的横断面研究也得出相似结论，即sEng水平和孕产妇或新生儿死亡之间无明显相关性[17]。近年研究发现，在预测PE孕妇妊娠结局方面，sEng表现出与sFlt-1/PlGF比值相当的价值，可高精度预测PE的进展，并可对不良妊娠结局进行风险分层[18]。

4 抑制素A

抑制素A(inhibitor A)属于转化生长因子家族11，在胎盘中大量表达并调控胎盘植入和激素合成。PE孕妇血清中抑制素A表达显著升高，且其水平与PE严重程度相关[13]。探究抑制素A与子痫前期不良妊娠结局的关系，发现抑制素A是相对较弱的预测因子，但在孕龄、胎次、舒张压和蛋白尿的基础上(c指数=0.60)增加抑制素A可提高母体并发症的预测价值(c指数=0.73)[13]。

5 炎症和氧化还原因子

目前关于炎症和氧化还原因子与子痫前期的研究主要集中于对其的预测上，仅有少数研究探讨了其与妊娠期结局的关系。Ferreira等[19]对150例孕妇进行了横断面分析，表明PE组胎盘过氧化氢酶(CAT)(P=0.018)、超氧化物歧化酶(SOD)(P=0.031)、还原型谷胱甘肽(GSH)/氧化型谷胱甘肽(GSSG)(P=0.019)、IL-6(P=0.010)及GSSG(P=0.001)明显升高。但只有GSH水平与体重、头围、胸围和分娩孕周呈正相关(P<0.05)，表明胎盘GSH是一项有利于妊娠期结局的生物标志物。进一步研究发现，脐带样本中丙二醛与低出生体重和早产之间均呈正相关,SOD、CAT与低5min Apgar评分呈正相关;谷胱甘肽还原酶(GR)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、过氧化氢(H2O2)和低5min Apgar评分呈负相关，GSH和分娩并发症呈负相关,即这些抗氧化剂水平越高，越有利于妊娠结局。细胞损伤标记物MDA与不良妊娠结局，如低出生体重和早产呈正相关[20]。炎症和氧化还原因子对PE妊娠结局预测的相关研究较少，其价值有待进一步探讨。

6 PlGF和sFlt-1

目前，有关生化指标联合预测PE孕妇妊娠结局的研究主要集中于PlGF和sFlt-1，这两个与血管生成相关的生化指标对PE的发生和发展有较好的指示作用，甚至有妊娠期高血压疾病指南已将新出现的血管生成状态的改变列入PE的诊断标准之一。抗血管生成因子和血管生成因子相互拮抗，两者联合可更充分反映胎盘功能的异常情况，提高其预测价值。

PlGF联合sFlt-1预测PE孕妇不良妊娠结局的价值明显高于PlGF或sFlt-1(均P<0.05)[21]。血清sFlt-1联合PlGF预测胎儿生长受限的ROC曲线下面积值为0.863，大于单一指标预测(P<0.05)，敏感度为89.65%，特异度为84.81%[22]。由此可见，PlGF、sFlt-1联合检测为PE孕妇妊娠结局的预测提供了更全面、高效的依据。

目前临床研究中多探讨sFlt-1/PlGF预测PE孕妇不良妊娠结局的价值，该比值更直观表现出抗血管生成因子和血管生成因子之间的失衡程度，反映了PE的进展，从而预示了不良妊娠结局的发生，具有较高的预测价值。sFlt-1/PlGF比值增高表明两者之间处于失衡状态，表现为净抗血管生成，影响胎盘灌注，从而导致PE孕妇不良妊娠结局的发生。sFlt-1/PlGF与胎儿生长受限、胎儿窘迫、胎盘早剥、新生儿窒息、低出生体重及胎盘早剥、肝酶升高、血小板减少呈正相关[3]。关于比值临界值的设定有几种不同的说法。国内外研究最常推荐以85为分界点预测不良妊娠结局[2,18]。也有回顾性队列研究以sFlt-1/PlGF>178预测早发型子痫前期不良妊娠结局，敏感性、特异性分别为81%、95.2%[23]。一项多中心回顾性研究发现，若24周妊娠之前检测到sFlt-1/PlGF>655，胎儿围产期死亡率和严重并发症发生率分别高达62%和90%。若29周妊娠后检测到sFlt-1/PlGF>655，胎儿围产期死亡率和严重发病率均将降低。此项研究中有41.8%的孕妇发生了严重的并发症，12%的孕妇出现HELLP综合征，11%的孕妇出现胎盘早剥，即使在34周妊娠后发现sFlt-1/PlGF>655，严重并发症的发生率仍很高[24]。由此发现，抗血管生成因子和血管生成因子之间的失衡发生越早，失衡越严重，不良妊娠结局尤其是胎儿围产期死亡、HELLP综合征等严重并发症的发生率越高。

sFlt-1/PlGF不仅与妊娠期并发症相关，并且与终止妊娠前剩余时间呈反比。研究表明，妊娠34周之前，sFlt-1/PlGF>38的孕妇可继续妊娠时间比sFlt-1/PlGF≤38的孕妇短38%[25]；如sFlt-1/PlGF>85，需2周内终止妊娠的比例为86.0%，而sFlt-1/PlGF<85的女性为15.8%(P>0.001)[26]；如sFlt-1/PlGF>655，则仅有29.4%的孕妇可继续妊娠的时间超过2d，5.9%的孕妇继续妊娠超过7d，而当sFlt-1/PlGF≤655时，对应比例分别为50%和30.8%。34周妊娠之后，sFlt-1/PlGF>201的PE孕妇中有83.3%在需2d之内终止妊娠，7d之内所有孕妇均需终止妊娠；而在sFlt-1/PlGF≤201时，分别有32.4%和14.1%的孕妇可继续妊娠时间超过2d和7d[27]。Rana等[28]发现,在双胎妊娠时也有相似结论，即sFlt-1/PlGF与不良妊娠结局发生率呈正比，与终止妊娠前剩余时间呈反比。

sFlt-1/PlGF对于疑似子痫前期孕妇进展为子痫前期以及出现不良妊娠结局也有预测指导意义。Zeisler等[29]针对24周至36+6周单胎妊娠孕妇进行了一项前瞻性、多中心、观察性研究，发现血sFlt-1/PlGF≤38，1周内发生子痫前期及胎儿不良结局的阴性预测值为99.3%。对于sFlt-1/PlGF<85的疑似子痫前期孕妇，2或3周后，sFlt-1/PlGF有显著增加,2周后sFlt-1/PlGF的中位数增加21.22，3周后中位数增加34.95(均P<0.01)，提示4周内出现PE和(或)胎儿不良结局可能性大。

综上所述，生化指标对PE孕妇妊娠结局有一定的提示作用。目前PlGF、sFlt-1在预测胎盘早剥、HELLP综合征、产后出血、胎儿窘迫、早产、胎死宫内等母婴不良妊娠结局时的价值已在大量研究中得到了证明，并且联合PlGF和sFlt-1两者可提高预测准确性，是目前最具价值的PE不良妊娠结局的生化指标预测方法，有望作为PE及其结局的评估指标之一纳入临床指南。此外，sFlt-1/PlGF对于终止妊娠时间也有一定的提示作用，近些年也不断有研究探讨PAPP-A、PAPP-A2、sEng和炎症及氧化还原因子与不良妊娠结局的关系，发现PAPP-A、PAPP-A2、sEng也是较强的预测因子，但仍需更多、样本量更大、前瞻性的高质量研究来证实。

目前临床实践中多采用症状、体征和多普勒超声结果来预测PE的妊娠结局，在此基础上叠加多种生化指标水平可显著提高预测准确性[20]，以对其进行更全面地评估，从而及早采取相应的处理措施来改善妊娠结局。