早发型重度子痫前期早期预警因素研究*

陈自力，杨莉莉，魏凤江，郑阳阳

[1.天津市第五中心医院(北京大学滨海医院)妇产科，天津 300450；2.天津医科大学公共卫生学院卫生统计学教研室，天津 300070]

子痫前期(pre-eclampsia，PE)是妊娠期高血压疾病的一种，发病率约2%～5%，全球因该病死亡的孕产妇约占孕产妇死亡总数的10%～16%，是导致孕产妇死亡的第二大原因[1-2]。PE进一步发展可成为重度子痫前期(severe pre-eclampsia，sPE)。根据妊娠终止时机，PE分为早发(<34周)和晚发(≥34周)。与其它类型妊娠期高血压相比，早发PE住院时间更长，新生儿转入重症监护率及母胎患病率更高[3]。2019年国际妇产科联盟提出风险因素联合平均动脉压(mean artery pressure，MAP)、胎盘生长因子(placental growth factor，PlGF)和(或)妊娠相关血浆蛋白-A(pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A)以及子宫动脉多普勒搏动指数(uterine artery Doppler pulsatility index，UAPI)的“标准三联筛查方案”筛查早发PE[4]，但这些预测因子临床不易获得，在基层医院可行性不强。本研究旨在探讨早发重度子痫前期孕20周前的预警因素，提高早发重度子痫前期诊断前的识别能力。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2014年1月至2020年12月于天津市第五中心医院分娩的50例单胎早发sPE患者和150例正常单胎孕妇。纳入标准:sPE诊断标准参照中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组《2020妊娠期高血压疾病诊治指南》；孕20周后分娩、分娩结局信息完整；妊娠34周前因PE终止妊娠者定义为早发sPE[5]；首次产检在孕14周内。排除标准:多胎妊娠；慢性高血压合并妊娠；妊娠合并病毒性肝炎或其他肝病；慢性肾炎；孕20周前血压达到或超过140/90mmHg;死胎、胎儿结构或染色体异常引产者。

1.2 方法 收集患者的基本信息：年龄、初次产检孕周、有无不良孕产史(稽留流产，复发性流产，早产，子痫前期病史)、高血压家族史、孕前及孕20周体质量指数(body mass index，BMI)、早孕期(孕13+6周前)及孕14～19+6周SBP、DBP，早孕期生物标志物包括白细胞计数(white blood cell，WBC)、红细胞计数(red blood cell，RBC)、血红蛋白(haemoglobin，HGB)、血小板(platelet，PLT)、总蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，ALB)、总胆红素(total bilirubin，TBil)、丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase，ALT)、天门冬酸氨基转移酶(spartateamino transferase，AST)、血尿素氮(blood ureanitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、尿酸(uric acid，UA)。比较PE组和对照组上述指标的差异。

2 结 果

2.1 基本资料 两组的不良孕产史和高血压家族史比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组的年龄、初次产检孕周比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组产妇基本资料比较

2.2 两组产妇产前检查资料比较 PE组和对照组的早孕期及孕14～19+6周SBP、DBP、MAP，孕前及孕20周BMI比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组产妇产前检查资料比较

2.3 两组产妇早孕期实验室指标比较 两组早孕期ALT、UA比较，差异有统计学意义(P<0.05)。AST经t'检验，按α=0.0500，P>0.05,故尚不能认为两组总体均数不等。见表3。

表3 两组产妇早孕期实验室指标比较

2.4 早发sPE发病影响因素的logistic回归分析 logistic回归分析结果显示，早孕期SBP、孕14～19+6周MAP、不良孕产史、高血压家族史、早孕期ALT上升是早发sPE发病的独立危险因素。见表4。

表4 早发sPE诊断前产前检查相关因素的logistic回归分析结果

2.5 血压类型与sPE的相关性 早孕期及孕14～19+6周PE组血压高值及1期高血压发病率均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 早孕期及孕14～19+6周血压类型与早发sPE的相关性[n(%)]

3 讨 论

PE是孕20周后出现的高血压(血压达到或超过140/90mmHg)、蛋白尿、水肿症候群，具有连续性、异质性和不稳定性。2019年FIGO指出，单胎妊娠在妊娠早期可进行早发PE的筛查及预防[6]。“标准三联筛查方案”早发PE的检出率高达95%，可在孕早期准确筛查早发PE[4]，但在我国基层医院难以实施。本研究通过回顾分析50例早发sPE患者孕20周前的临床资料，以期通过常规临床检查早期发现sPE。

各国妊娠期高血压疾病的诊治指南中子痫前期发病风险因素包括高龄、孕前BMI≥28.0kg/m2、子痫前期史、慢性高血压、糖尿病、肾脏疾病、自身免疫性疾病、易栓症及双胎妊娠等[5]。本研究将上述指标列入观察对象，但由于样本量小，两组间仅不良孕产史和高血压家族史差异有统计学意义(P<0.05)。故对于有不良孕产史和高血压家族史的患者,应注意产前检查中的异常情况，尽早发现sPE的发病迹象，尽早干预。

子痫前期临床预警因素包括水肿、体重过度增加、高血压前期、相对性血压升高、胎儿生长延缓趋势、血小板进行性下降趋势、血小板降低、低蛋白血症等。2020年中国妊娠期高血压疾病学组《妊娠期高血压疾病诊治指南》率先提出PE的预警信息包括血压处于正常高限[5][SBP 131～139mmHg和(或)DBP 81～89mmHg]，若血压较基础血压升高30/15mmHg,但<140/90mmHg时，虽不作为高血压的诊断依据但需密切随访。妊娠期正常高值血压也能增加PE、早产和小于孕龄儿的风险[7]。

孕20周是PE的诊断时限，而此前血压水平对疾病的预测更有意义。从早孕期到中孕期，收缩压、舒张压、平均动脉压均有下降，但下降幅度均不超过2mmHg[8]，至妊娠20周后，母体血压升高[9]。sPE患者孕早期滋养细胞侵入及子宫肌层螺旋动脉重塑能力不足，导致螺旋动脉狭窄，较正常人群更早出现血压升高。本研究结果显示，两组间早孕期及孕14～19+6周SBP、DBP、MAP差异有统计学意义(P<0.05)。提示孕20周前sPE血压水平虽未达到诊断标准，但在孕20周前血压已高于正常人群。妊娠期高血压或子痫前期的发生风险，早孕期收缩压≥P95的孕妇为收缩压

研究发现，早孕期血压高值患者孕期sPE及早发PE的发病率升高[11]。孕早期1期高血压孕妇患sPE风险最高，患病率为9.0%(RR=3.48,95%CI为1.38～8.74)，而正常血压的孕妇患病率为3.4%[10]。本研究发现，在早孕期和孕14～19+6周，sPE组1期高血压和血压高值的发生率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。提示,血压越高,sPE的发病风险越大。早孕期SBP、孕14～19+6周MAP是早发sPE发病的独立危险因素。

高血压前期的脂代谢异常、糖代谢异常、高尿酸血症及超重/肥胖发生率较正常血压者明显升高，高血压前期阶段与代谢综合征密切相关[12]，因此早发sPE孕前BMI及早孕期UA高于正常妊娠人群。随着妊娠前BMI增加，PE发生风险显著增加。与正常体重组相比，低体重组、超重组、肥胖组的PE发生风险OR值分别为0.52(95%CI为0.37～0.71)、1.42(95%CI为1.15～1.75)、3.68(95%CI为2.68～4.98)，肥胖组早发PE的发生风险是正常组的2.15倍，提示孕前BMI是PE发生的独立危险因素[13]。本研究中孕前BMI>24kg/m2患者的sPE风险增加，与上述结论一致。

实验室指标异常往往先于临床症状和诊断。本研究发现，UA、ALT也是sPE的危险因素之一，正常组UA低于早发sPE组(P>0.05)。发生PE的孕妇，于妊娠10周已出现高UA血症[14]。UA增加可减少内皮细胞中一氧化氮的产生、滋养层入侵及螺旋动脉的形成，导致PE，还可能通过激活肾素-血管紧张素系统，参与氧化应激反应，进而造成多器官功能障碍，尤以富集的肾脏和肝脏损伤为重。血清UA水平较高人群发生高血压的风险较高，基线血清UA水平越高，血压升高程度越大。年轻女性患UA相关突发性高血压的风险最高[15]。孕产妇不良结局的风险随着UA的增加而增加。

在没有病毒性肝炎或酗酒的情况下，肝酶升高通常与非酒精性脂肪肝有关。现在被认为是代谢综合征的一种肝脏表现。一项纳入2322例女性的回顾性队列研究发现，妊娠早期ALT升高与PE发生之间的风险相关(ALT正常组为1.0%，ALT升高组为4.1%，P<0.05)[16]。这是由于sPE患者早孕期肝功能受损，随着孕期增长,肝脏负担进一步加重，罹患PE的风险增加。

孕20周前产前检查指标中早孕期SBP、孕14～19+6周MAP、不良孕产史、高血压家族史、早孕期ALT上升是早发sPE发病的独立危险因素。上述因素互为因果，将sPE带入一个恶性循环。而其中某些风险因素可通过限制酒精摄入、戒烟、运动和体重管理得以改善。由于PE发病因素、预警因素日渐深入人心，基层医院对PE患者有一定的防范意识，但是产检的时效不尽如人意。

研究表明，发现预警因素或诊断PE后转诊可延缓早发PE、延缓或减少 sPE 发生，有利于改善母儿结局。转诊时机越早，从临床诊断至严重并发症出现的间隔时间、转诊至终止妊娠的间隔时间、转诊至严重并发症出现的间隔时间越长，新生儿 ICU 入住率越低，活产率越高。基层医疗机构及时转诊，可显著改善sPE的围产结局[17]。故早孕期识别高危因素，产前检查过程中识别预警因素，强化对高危人群的产前检查指标的有效管控和及时转诊，以落实PE的预防工作，提升保健质量。