化痰通络汤治疗缺血性脑卒中的研究进展

王珍珍，吴启元，赵东科，刘志华，贾锦锦

(1.河南中医药大学第二临床医学院，河南 郑州 450002； 2.河南省中医院，河南 郑州 450002)

缺血性脑卒中是由于脑血管动脉粥样硬化、脑血栓形成等原因使脑血管堵塞或狭窄，脑部供血不足，致使脑组织缺血、缺氧性坏死，造成正常神经功能缺损或丧失[1]。轻者导致患者出现头晕，行走不稳，偏侧肢体麻木；严重时肢体活动障碍，语言表达不能，甚者直接导致死亡。经系统治疗后部分患者仍会遗留肢体活动障碍、吞咽困难、抑郁、癫痫等后遗症，严重影响患者生活质量。2019年发布的脑卒中报告显示：我国每年因脑卒中病死的比例约占全球死亡人数的35%以上，我国已经成为世界上卒中发病风险高，且致死率、致残率也高的国家[2]。目前，西医最有效的治疗手段是在发病4.5 h内使用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓[3]，但是由于时间的严格限制，我国静脉溶栓率只在1.6%左右，实际获益不到3%[4]。化痰通络汤在改善缺血性脑卒中急性期及其后遗症方面成效显著，不受时间窗限制，可以明显改善患者生活质量。笔者将近年来对化痰通络汤的临床研究进行归纳，探讨其运用于缺血性脑卒中及其后遗症的可能性。

1 缺血性脑卒中的病因病机

缺血性脑卒中在中医学中被称为“中风”“中风先兆”“薄厥”“偏枯”“偏风”等。中医学认为中风的病因有实有虚，《诸病源候论》云：“半身不遂者，为风所乘故。”风邪是导致中风的重要因素，此外，情志失调、房劳体倦、饮食失节、先天禀赋不足等均是导致中风发病的实邪。王清任在《医林改错》中提及“半身不遂，亏损元气是其本源”，气血俱亏，阴阳失司，脏腑失调是中风发病的根本原因。总体来说，中风是风、火、痰、瘀、虚等多种病理因素相兼为病的结果[5]。随着对中风认识的不断深入，许多医家也有了与众不同的看法，如刘完素的“心火暴甚论”，张锡纯的“脑贫血论”，王永炎院士的“毒损脑络论”等。西医归纳关于缺血性脑卒中的病因为高血压、高血脂、高血糖、房颤、高同型半胱氨酸血症、炎症免疫反应、吸烟、脑卒中家族史、肥胖、短暂性脑缺血发作病史等。

2 化痰通络汤方解及现代药理学研究

2.1 方义分析

化痰通络汤源于清代程钟龄所著《医学心悟》之半夏白术天麻汤，加活血化瘀、醒神开窍之品而成。具有化痰祛湿、活血通络的功效，可调节阴阳、调气和血，从根本上改善因脏腑失调、阴阳失调、气血上逆、脑脉不畅导致的中风症状。其中半夏、橘红化痰祛湿，丹参、川芎、红花凉血活血、祛风逐瘀，石菖蒲、远志交通心肾、醒脑开窍，党参、甘草片补气行气运脾，助脾胃运化，杜生痰之源。诸药合用，兼顾标本，温凉并用，风邪除，痰邪去，血瘀化，湿邪驱。

2.2 现代药理学研究

已有研究[6-8]表明，化痰通络汤能够改善缺血脑组织血供，促进侧支循环建立，提高血管内皮的通透性，增强血脑屏障保护性，减轻脑水肿，抗凝，抗血小板聚集，减轻炎症反应。其中半夏具有抑制氧化反应、消炎、抗癫痫、调脂、稳定斑块等作用[9]；橘红中橘红素具有调控血糖、消炎、保护脑神经、营养脑细胞等作用[10]；枳实具有理气、抗氧化、消炎、免疫调节的作用，对心脑血管疾病具有靶向治疗作用[11]；川芎生物碱具有抗血小板聚集、抗凝、防止血栓形成、减轻缺血再灌注脑损伤、脑保护、抑制脑血管痉挛、抑制平滑肌收缩等作用，在一定程度上减少脑血管痉挛，防止再发脑梗死[12]；红花具有抑制血小板聚集、抗血栓、抗动脉粥样硬化、调控血脂、调节免疫等作用，对缺血再灌注损伤有保护作用[13]；丹参具有改善循环、扩张血管、改善内皮功能、防止动脉粥样硬化、抗炎、抗氧化、抗纤维化、降压、降脂等作用[14]；石菖蒲具有抗惊厥、抗血栓、控制血压、调节血脂的作用，可改善血流动力学，减少神经细胞的凋亡，从而有效保护神经细胞[15]。

3 化痰通络汤实验研究概况

3.1 化痰通络汤减轻动脉粥样硬化

缺血性脑卒中事件中，脑组织由于缺血、缺氧等病理改变导致酶学和神经蛋白的变化，其中血清同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反应蛋白 (hs-CRP)、基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)与之密切相关[16]。Hcy通过产生大量的炎症因子破坏脑血管内皮的稳定性[17]，hs-CRP会破坏大鼠的凝血机制，增强脑动脉渗透性，导致血栓产生[18]。MMP-9损伤血脑屏障，破坏脑动脉基底膜的结构，加速动脉粥样硬化[19]。程巨萍等[20]采用活血通络法可以显著降低患者hs-CRP、Hcy水平，提高脑组织对缺血、缺氧的耐受性，减缓神经细胞的凋亡速度，减轻炎症反应对脑组织的损伤。李婧[21]发现化痰通络汤能够溶解动脉斑块、减小动脉斑块体积，增强斑块稳定性与附着力，降低血液黏稠度和血脂，调控不稳定标志物MMP-9。王景等[17]认为血清miR-125B-5P表达水平不仅与缺血性脑卒中发病关系密切，且与Hcy、hs-CRP、MMP-9水平呈正相关,化痰通络汤可以明显降低这三者的水平，而化痰通络汤是否是通过miR-125B-5P表达水平来实现这一目的尚无证据，有待进一步研究。

3.2 化痰通络汤清除自由基，抑制氧化

缺血再灌注损伤是大量自由基产生的病理过程，自由基可以损坏神经蛋白、脂质、细胞结构的完整性。超氧化物歧化酶(SOD)是人体内重要的抗氧化酶，与人体内自由基的数量呈正相关，与神经损伤程度呈负相关。在缺血性脑卒中发生后，SOD迅速被激活，清除过多的自由基等有害物质，避免神经细胞走向凋亡[22]。另外自由基通过脂质过氧化反应生成 MDA(丙二醛)， MDA大量聚集，可破坏生物膜的完整性及生物酶活性，导致细胞进一步损伤[23]，MDA与神经损伤程度呈正相关。所以 SOD、MDA 常作为反映氧化损伤程度的标志物[24]。杨洋等[25]发现化痰通络汤通过清除自由基，抑制脂质氧化，达到抑制神经细胞损伤，延缓神经细胞死亡，从而改善神经功能缺损症状，降低致残率，进一步提高疗效。

3.3 化痰通络汤减轻炎症反应、增强脑保护

脑缺血事件发生后，免疫细胞小胶质细胞被激活，与Toll 样受体 4(TLR4)结合，共同建立神经免疫屏障。神经细胞中TLR4蛋白表达反应性升高，下游核转录因子-κB (NF-κB)通路被激活，诱导TNF-α，白细胞介素(1L)-1α 等炎症因子的产生，介导炎症反应及脑损伤[26]。姚欣艳等[27]通过动物实验证实，化痰通络汤可能阻断或抑制NF-κB通路，减少了TLR4与小胶质细胞的结合，进而减少TNF-α，IL-1α 等炎症因子的产生。明显减缓了MACO大鼠梗死区域的进一步发展，减轻脑水肿，降低颅内压，加强对脑组织保护。

3.4 化痰通络汤改善肠动力，增强肠蠕动

脑肠轴系统[28]是脑与胃肠道相互联系、相互影响的双向良性调节系统，两者以神经-内分泌网络在生理、病理上联系紧密，涉及中枢神经系统(CNS)、自主神经系统(ANS)、神经内分泌系统、肠神经系统(ENS)。CNS主要是通过下丘脑-垂体-肾上腺轴对胃肠道感应细胞进行调节，ENS在特定情况下通过自身产生的神经介质自主调节胃肠菌群运动、免疫、肠黏膜通透性等，并进行负反馈作用，向CNS、ANS传递信号，从而实现反向调控。国内外大量研究证实，胃肠环境的紊乱增加了患者脑梗死的面积及致残率。闭锁小带蛋白-1(ZO-1)、十二指肠的闭合蛋白(Occludin)、紧密连接蛋白-5(Claudin-5)均是肠道紧密连接蛋白，是反映肠黏膜通透性的指标；血清 D-乳酸(D-LAC)、二胺氧化酶(DAO)、细菌内毒素(LPS)是反映肠道屏障损坏的重要指标。动物研究显示，在缺血性卒中发生后以上3种蛋白数量上明显较前减少，而血清中D-LAC、DAO、LPS较前显著增加，并激发肠道免疫反应机制，肠道细胞释放有毒物质，由此产生有害的代谢产物进入人体血液循环。唐三等[29]通过研究发现，化痰通络汤可以上调肠道黏膜紧密连接蛋白 ZO-1、Occludin、Claudin-5 表达，明显减少血清中D-LAC、DAO、LPS的产生，证实了化痰通络汤可以巩固肠黏膜免疫屏障、生物屏障，保持肠道屏障稳定性，减少有毒物质及有害代谢产物产生，削弱病毒、细菌对肠道屏障的侵袭。

4 化痰通络汤的临床研究概况

4.1 缺血性脑卒中亚急性期

临床上缺血性脑卒中亚急性期常用的治疗策略是清除自由基、改善侧支循环、营养脑细胞、维持水电解质平衡等，治疗效果不甚理想，增加了患者的经济和思想负担。化痰通络汤为化痰祛湿、活血通络之方，在治疗中风之风痰瘀闭脉络之证卓有成效。陈永华等[30]研究发现，化痰通络方联合西药治疗能明显改善缺血性脑卒中神经功能缺损症状，且安全系数较高。龚翠兰等[31]研究证实，化痰通络汤联合西药常规治疗可以上调促进血管新生的正向调控因子的分泌，促进脑梗死后侧支循环形成，增加脑血流灌注，进而改善神经功能缺损，增强认知功能，提高患者生活能力。

4.2 中风后肩手综合征

肩手综合征发生于脑卒中后以患侧上肢肩关节疼痛、活动受限，手部肿胀，皮肤紫暗为主的一系列症状的疾病，对患者康复产生极大阻碍，给社会和家庭带来负担。西医学认为，目前最有效的治疗方法之一是进行颈肩部交感神经封闭和切除，但是患者接受度差，可行性不高[32]。肩手综合征属中医学“痹证”范畴，寒湿侵袭肩部，气血郁滞，经脉阻滞不通，不通则痛。戴晓娟[33]研究发现，以加味化痰通络汤联合针灸治疗该病，有化瘀祛痰、散结止痛、祛湿散寒、行气活血、扶正祛邪之功效，有效改善局部血液循环，抗炎，减轻水肿和粘连，促进患者康复进程，增强患者自信心。

4.3 中风后假性球麻痹

假性球麻痹是中风后较常见的后遗症之一，主要临床表现有发声困难、音色嘶哑、吞咽功能障碍、构音障碍等，影响患者与人沟通交流，对患者心理健康产生不利影响。合并有肢体活动障碍的假性球麻痹患者甚至会出现进食障碍，有出现贫血、窒息等风险，严重者可影响患者生命安全。郭强术[34]将化痰通络汤用于中风后假性球麻痹的治疗，在常规西药治疗基础上加用化痰通络汤，结果显示，中药组有效率97.14%，对照组有效率85.71%。证实了化痰通络汤联合西药常规治疗中风后假性球麻痹效果较好。

4.4 卒中后抑郁

抑郁是脑卒中后的常见情感障碍类型，发病率30%左右，女性发病率大于男性[35]。由于卒中人群的增多、现代社会压力的增大，卒中后抑郁的发生率在逐年上升。该病的存在可能会导致患者被动接受治疗，迁延治疗进程，延误患者部分神经功能的正常恢复；此外，会使患者长期处于低落消极的状态，在一定程度上削弱患者的劳动能力，影响患者正常回归社会。抑郁也会增加脑卒中复发及死亡的风险。卒中后抑郁属于中医学“郁病”范畴，病机包含了郁病气机郁滞和中风痰瘀互结。付秋菊等[36]运用加减化痰通络汤，以化痰祛湿、活血通络、理气开郁之法治疗卒中后抑郁，经过14 d的治疗及对比，治疗组的日常生活能力评分(ADL)明显高于对照组，证明化痰通络汤能够促进患者神经功能恢复，改善抑郁、消极情绪，提高患者生活质量。

4.5 卒中后癫痫

卒中后癫痫是指既往没有癫痫发作病史，排除相关病因后因脑卒中所造成的癫痫发作[37]。癫痫发作对卒中患者康复进程造成不利影响，预后不佳，一定程度上增加患者致残的可能性。李静[38]通过设立对照组(奥卡西平片)与治疗组(常规治疗上联合化痰通络汤和定痫丸)，于治疗前、治疗后1个月、治疗后3个月分别对比两组的中医证候积分、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分及炎症、免疫反应因子等指标，记录治疗前、治疗后癫痫发作次数。试验结果提示，较单纯运用奥卡西平片，化痰通络汤联合西药常规治疗取得了更令人满意的临床疗效，使卒中后患者癫痫发作频率较用药前明显下降，发作时间较前缩短，脑电图提示癫痫样放电减少。除此之外，运用化痰通络汤的患者NIHSS评分较对照组低，能够在一定程度上减轻卒中患者肢体活动障碍、言语不利等神经功能缺损症状。董玉琼等[39]采用化痰息风通络方联合西药治疗卒中后癫痫36例，有效率达97.22%。

4.6 卒中后失眠

失眠是脑卒中的常见并发症[40]，研究证实80%左右的卒中患者都存在失眠问题。客观因素是由于卒中后脑组织损伤，脑细胞坏死或凋亡，导致正常睡眠机制被破坏；主观因素多是由于卒中后生活质量的下降，以心理因素为主导。失眠对卒中患者危害很大，不仅会拖延卒中患者康复进程，使患者产生焦虑、抑郁等负面情绪，并且会导致脑卒中再次发生。西医针对失眠治疗手段较为单一，临床治疗以镇静类药物居多，对于初发性失眠患者较为有效，能在一定程度上明显改善患者睡眠质量；但对于顽固性失眠患者，对药物的依赖性和成瘾性已经形成，即使叠加大剂量镇静类药物，效果仍差，并且大剂量镇静药物安全性差，可能会导致患者呼吸抑制甚至死亡。中医学认为，中风后失眠是由于患者长期卧床，久卧伤气，脾胃气虚，运化不能，痰浊内生，壅滞脾胃，气血生化无源；加之少动，气血运行不畅，瘀血阻滞，痰浊与瘀血相兼为病，侵袭脑络，影响睡眠。因此，中风后失眠的主要病机是气血亏虚、痰瘀互结。宋大迁等[41]采用化痰通络汤，辅以温针灸行气活血、化痰开窍治疗中风后失眠效果显著。

4.7 卒中后小脑性共济失调

小脑性共济失调[42]是卒中后脑细胞、脑组织损伤后脑功能缺失，由中枢神经传导向下的运动通路传导障碍而引起的肌张力、肌力异常改变，以肢体活动不平衡、不协调、步态不稳、构音障碍为主要症状，可伴有认知能力下降、精神异常等症状。小脑性共济失调是后循环卒中常见并发症。肢体运动的平衡、协调对人的活动影响至关重要，维持运动姿势和迈步的正常可使患者正常生活。冯颜庆等[43]以化痰通络汤为主方，旨在息风化痰、活血通络，提高患者的肢体协调能力、身体灵敏度、本体感觉，使之较前大幅改善，日常生活能力、生活质量得到提高，证实了化痰通络汤治疗小脑性共济失调疗效确切。

4.8 中风后痉挛性瘫痪

中风后痉挛性瘫痪[44]是神经系统损伤后影响运动中枢，运动神经元反应性升高引起的以肌张力增高为主的运动障碍。痉挛性瘫痪是卒中后常见并发症之一，发病率约占中风患者的90%。痉挛性瘫痪的主要表现是病侧上肢屈曲、下肢伸直僵硬，甚至出现肢体变形、肌肉萎缩、全身疼痛等不良后果，对患者生活能力、生活质量造成严重影响。西医学尚无有效的治疗手段，仅以康复锻炼、日常调护为主，效果较差。中医学将痉挛性瘫痪归为“痿病”范畴，认为此病是由于痰瘀互阻、气血失和所致。刘清毅等[45]认为化痰通络汤具有化痰祛瘀、活血解痉、通经活络作用，可以双向调节，可调节阴阳，疏通经络，缓解痉挛症状。

5 小 结

综上所述，化痰通络汤作为国家中医药管理局认可的治疗中风风痰瘀痹脉络证的首选方剂，治疗辨证为风痰瘀闭脉络之中风、郁证、痫病等疗效显著，但作用机制尚未完全明确。当前研究也存在诸多问题，药物配伍、剂量缺乏统一规范、实验研究缺乏严谨性、缺乏相应病证结合动物模型等问题。因此，应该多开展关于化痰通络汤的药效物质基础与药效作用机制研究，为临床规范化运用提供参考和坚实的理论依据。