3D打印模板插植后装放疗联合深部热疗对盆腔复发性宫颈癌的疗效分析

陈媛媛 袁香坤 郜蕾 苗珺珺 张永侠 胡建伟 田丹丹

随着治疗技术的进步，早期宫颈癌局部复发的概率显著降低，但局部晚期患者的复发率仍较高，复发部位常在放射野边界附近[1]，如阴道远端和（或）盆腔侧壁部位。盆腔复发性宫颈癌治疗手段主要包括盆腔廓清术和再程放疗，而手术难度大，再程放疗剂量受限，使治疗效果均不佳。研究显示，3D打印模板插植后装放疗比普通后装放疗更具优势[2]。虽然热疗联合同步放化疗在宫颈癌的初始治疗中取得较好的疗效，但热疗联合3D打印模板插植后装放疗对复发性宫颈癌的报道尚不多。本研究旨在通过对盆腔复发性宫颈癌患者回顾性分析3D打印模板插植后装放疗联合深部热疗的近期疗效和不良反应发生率，为复发性宫颈癌的临床治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2017年1月至2021年3月于河北省沧州中西医结合医院收治的73 例复发性宫颈癌患者临床病例资料，其中单独行3D打印模板插植后装放疗39例为对照组、联合深部热疗34例为研究组。纳入标准：1）经病理或细胞学证实为盆腔复发性宫颈癌，有可测量病灶；2）不能手术或不愿行手术；3）既往有盆腔放疗史；4）年龄18～75岁，未合并其他肿瘤；5）临床信息和随访数据完整可靠。为避免化疗因素的混杂干扰，再程放疗时同步化疗患者需要排除。

1.2 方法

1.2.1 CT引导3D打印模板插植后装放疗 高危临床靶体积（high risk-clinical target volume，HR-CTV）包括全部肿瘤复发的范围，根据 MRI 图像并结合妇科检查勾画。根据各器官容积直方图（dose-volume histogram，DVH）评价及获得最佳计划，使95%HRCTV达到处方剂量，同时对膀胱、直肠等危及器官的剂量尽量减低。根据患者情况给予4～6次3D打印模板插植后装放疗，6 Gy/次，1次/周，中位等效生物剂量（equivalent dose in 2 Gy/f，EQD2）为40（24～48）Gy，具体操作过程参考袁香坤等[3]研究。

1.2.2 深部热疗 采用购自江苏诺万医学设备有限公司的体外微波肿瘤热疗系统（型号：N-9 000）。患者仰卧位，使用圆形辐射探头对腹部行体外辐射加热，测温线在体表测温，计算机实时计算功率温度，精确度为0.1℃，温度设置为41.5～42.5℃，持续时间为40～60 min。在热疗期间，密切关注患者，保证其安全性。在3D打印模板插植后装前后2 h行热疗，2次/周，2次热疗的间隔时间＞48 h。

1.2.3 化疗 再程放疗结束后2周，所有患者均给予以TP方案为主的化疗方案，白蛋白紫杉醇（260 mg/m2）或多西他赛75 mg/m2联合奈达铂75 mg/m2。

1.2.4 近期疗效评价 参考世界卫生组织（WHO）实体瘤RECIST 1.1疗效评价标准：完全缓解（complete response，CR），部分缓解（partial response，PR），疾病进 展（progressive disease，PD），疾病稳定（stable disease，SD）。以CR+PR计算ORR，以CR+PR+SD计算DCR。放疗后3个月，两组行MRI检查，评价近期疗效。

1.2.5 不良反应 参照美国肿瘤放射治疗协作组和欧洲肿瘤治疗研究协作组（RTOG/EORTC）放射性损伤分级标准，评价放疗不良反应，从轻到重依次为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者资料

73例患者均行再程放疗，再程放疗与初次放疗间隔中位时间为10.8（2.0～37.8）个月，其中29例为术后放疗后复发、44例为根治性放疗后复发。研究组中患者年龄为33～70岁，平均年龄为（53.8±9.8）岁；对照组中患者年龄为35～75岁，平均年龄为（54.3±9.5）岁。两组在年龄、病理、KPS评分、分期、肿瘤直径的特征见表1。

表1 两组患者资料

2.2 两组患者的近期疗效

所有患者均顺利完成临床治疗，治疗结束后3个月，通过MRI检查、妇科查体判定临床疗效。39例对照组中CR为 8例，PR为 14例，SD为11例；34例研究组中CR为18例，PR为10例，SD 为4例。研究组的ORR优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；研究组的DCR优于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者的近期疗效

2.3 治疗过程图示及疗效评价

选择1例患者展示其治疗过程（图1）及疗效评价（图2）。3D打印模板插植后装放疗联合热疗结束3个月时疗效评价为PR，继续化疗联合热疗及口服中药治疗，1年后肿瘤完全消退，疗效评价为CR。

图1 3D打印模板插植后装放疗计划

图2 患者治疗前后MRI对比

2.4 两组患者治疗的不良反应

研究组中的肠道和尿道不良反应更少，与对照组相比，差异具有统计学意义（P=0.023和P=0.003）。两组在骨髓抑制（白细胞减少及贫血）发生率上的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗的不良反应

3 讨论

放疗后的盆腔组织因有不同程度的纤维化，使再程放疗的敏感性降低，有盆腔放疗史的复发性宫颈癌患者行单纯放疗疗效不佳。Bockel等[4]对复发性宫颈癌再程放疗的Meta分析显示，2年的局部控制率为44.0%～71.4%、无进展生存率为20.0%～42.9%、总生存率为52%～78%。对于较大的复发肿瘤，局部控制难度更大，该研究还发现再程放疗的剂量及分割模式无统一标准，根据肿瘤大小、两次放疗间隔时间、既往外照射剂量、正常组织耐受程度等因素选择3～10 Gy/次不等的照射剂量，而EQD2＞40 Gy组相较于40 Gy以下剂量组的局部控制率更高[5]。本研究显示，所有患者的两次放疗间隔中位时间为10.8（2～37.8）个月，过高的放疗剂量必然加重损伤，根据每例患者的既往治疗情况，给与3D打印模板插植后装放疗（EQD2）为40（24～48）Gy，在不增加靶区剂量的情况下，通过联合深部热疗提高对复发性宫颈癌再程放疗的有效率。

因肿瘤血管结构粗糙紊乱、不规则扩张扭曲，在热疗作用下，肿瘤组织散热不良，温度往往较邻近组织高5℃～10℃。热疗产生的这种温差可特异性杀伤肿瘤，并使正常组织不受损。热疗的疗效已确定，热疗和放疗存在互补作用，高热可抑制肿瘤细胞放疗后损伤修复，同时放疗可使肿瘤细胞的耐热性下降[6-7]。此外，在局部放疗的基础上联合热疗还有免疫调节作用，可促进肿瘤消退，甚至能对远处转移病灶产生治疗效应（即远隔效应）[7-8]。几十年来，热疗联合放疗已广泛应用于临床，且安全性和疗效已被证实[9-11]。热疗在盆腔复发性宫颈癌的研究中尚不多见，夏春军等[12]观察了三维适形放疗联合热疗在18例盆腔复发性宫颈癌患者的近期疗效，总有效率达83.3%，无Ⅲ级以上的不良反应。Lee等[9]对38例复发性宫颈癌患者随访发现，热疗联合化疗组总有效率（CR+PR+SD）明显高于单独行化疗的患者，分别为72%和40%。本研究结果显示，研究组的ORR为82.4%（28/34），DCR为94.1%（32/34），研究组的ORR优于对照组，差异具有统计学意义（χ2=5.66，P=0.017）；研究组DCR优于对照组，但差异无统计学意义（χ2=0.85，P=0.360），与夏春军等[12]的研究结果相似。但Harima等[13]研究发现，同步放化疗联合热疗虽可提高局部晚期宫颈癌患者的早期CR，但不能改善患者的长期生存。该研究还发现放疗联合热疗仅是杀死了足够多的肿瘤细胞建立了临床CR，但不能杀灭所有肿瘤细胞，这将导致肿瘤的短期和长期局部控制率之间的不一致。本研究结果显示，盆腔复发性宫颈癌患者如要获得较好的长期生存，在3D打印插植后装放疗联合深部热疗获得肿瘤局部控制的前提下，需要继续个体化全身治疗，不限于化疗、抗血管生成治疗、免疫联合靶向药物治疗等综合手段。另外，患者的体质、经济水平及良好的家庭支持也都与长期生存有关。本研究选择的1例患者虽然3个月疗效评价为PR，但在后续化疗中联合热疗及中药口服治疗，体质和免疫力均有所提高，1年后肿瘤完全消退，直肠炎反应也完全消失。本研究并未对两组患者的长期生存进行对比，拟在后续研究中进一步分析论证。

再程放疗时随着放疗剂量的增加，Ⅲ～Ⅳ级膀胱、直肠的放疗不良反应发生率也随之增加，联合热疗是否会加重再程放疗的损伤也是必须要关注的问题。本研究显示，73例3D打印模板插植后装放疗的正常组织限量累积 EQD2 剂量为直肠＜100 Gy、小肠＜90 Gy、膀胱＜110 Gy，研究组中的肠道和尿道不良反应更少，与对照组相比，差异具有统计学意义（P=0.023和P=0.003），这可能是因为微波热疗能降低炎症组织和血液中继发增高的组织胺、加压素、缓激素肽等致炎介质，最终减轻了炎症反应，提高了免疫功能[14-15]。

综上所述，3D打印模板插植后装放疗联合热疗提高了盆腔复发性宫颈癌患者的3个月肿瘤ORR，降低了肠道和尿道急性损伤发生率，有一定应用前景。但因本文是回顾性分析，且仅对近期疗效进行了观察，需要进行更加严谨的前瞻性随机对照研究来进一步验证。