炙甘草汤颗粒剂对贝达喹啉治疗耐多药肺结核引起QT间期延长的影响研究

齐齐 蔡青山 崔岩飞 陈园园 鲍志坚 邱美华 郭意男 马晓卿

结核病是导致人类死亡的十大病因之一，尤其是耐多药结核病的出现与蔓延成为世界卫生组织2035年终止结核病流行策略的一大阻碍。世界卫生组织[1]发布的《2020年全球结核病报告》指出，2019年全球新发耐多药/利福平耐药结核病(multidrug-resistant/rifampicin-resistant tuberculosis,MDR/RR-TB)患者约46.5万例，其中MDR-TB患者约36.3万例，占78.0%，我国发病数仍处于全球第二位。在全球范围内，MDR/RR-TB患者治疗成功率仅为57%。我国近3年有较大提高，成功率从41%提高至54.0%[1]。2018年世界卫生组织将二线抗结核药物重新分为A、B、C组，并将抗结核新药贝达喹啉(bedaquiline，Bdq)列为治疗MDR-TB或RR-TB长程治疗方案的首选药物[2]。贝达喹啉有引起患者心电图QT间期延长的风险，若联用氟喹诺酮类或氯法齐明等抗结核药物，会导致QT间期延长的风险增加[3-4]，易诱发尖端扭转型室性心动过速(torsade de points，TdP)，当QTc间期(根据心率校正后的QT间期)>500 ms或者QTc间期与治疗前基线值相比(ΔQTc)增加60 ms以上时风险增加,从而导致心源性猝死[5-6]。临床治疗中主要通过心电图监测来进行风险预警，若出现QTc间期>500 ms可造成贝达喹啉停用，影响抗结核治疗的效果，目前临床上并无有效的预防措施。祖国传统医学中，不乏用于治疗心律失常的经方，炙甘草汤是治疗“脉结代”(即现代医学中所说的心律失常)的有名方剂。笔者希望通过联合祖国传统医学的方剂治疗减少抗结核治疗过程中不良反应的发生，提高抗结核治疗的完成度。

对象和方法

一、样本量计算

本研究经过浙江大学医学院附属杭州市胸科医院伦理委员会讨论并批准(2019-07-23)，并于2018年9月至2019年7月进行了预实验。炙甘草汤颗粒剂治疗6例应用贝达喹啉的MDR-PTB患者，QT间期延长不良事件发生率为66.7%，低于同期未应用炙甘草汤颗粒剂患者的90%，以此为依据，中药组不良事件发生率为70.0%，对照组不良事件发生率90%为对照率值，设检验水准为双侧0.05，检验效能为0.80，采取两组率的非劣效性检验，界值为0.10，Pearson卡方检验法算得样本量为中药组22例，对照组22例，预计纳入44例患者。

二、研究对象

1.一般资料：选取我院在2018年9月至2020年10月期间依据纳入和排除标准入选符合条件的患者45例，根据随机数字表法分为中药组23例与对照组22例。

2.纳入标准：(1)符合MDR-TB的诊断标准：参照《WS 196—2017 结核病分类》[7]；符合中医气阴两虚证辩证诊断标准：参照《中医内科常见病诊疗指南中医病症部分》[8]；(2)所有患者均同意使用含贝达喹啉抗结核方案及中药治疗；(3)年龄18～65岁，超过65岁者必须由至少3名高级职称医师组成的专家组讨论决定是否入组；(4)临床资料齐全，且依从性好；(5)对本次研究所用药物不过敏；(6)育龄妇女尿妊娠试验阴性并承诺服药期间采取避孕措施；(7)患者自愿参加本次研究，并签署知情同意书。

3.排除标准：(1)合并心、肝、肾等其他系统严重病变；(2)合并糖尿病且血糖无法控制者；(3)电解质紊乱，尤其是低钾血症、低钙血症或低镁血症；(4)HIV 阳性；(5)有精神病史，不能正常沟通；(6)QT 间期>450 ms；(7)妊娠或哺乳期妇女；(8)中途拒绝或转院，终止参与研究者。

三、研究方法

1.治疗与监测方法：两组均给予贝达喹啉+背景方案的抗结核治疗，以贝达喹啉服药24周疗程满停药为观察终点。中药组患者在抗结核治疗期间第1个月联合服用中药方剂炙甘草汤颗粒剂，对照组不服用中药方剂。监测并记录患者治疗前及治疗后的第2、4、8、12、16、20、24周心电图(厦门纳龙科技有限公司的多通道心电图采集仪；型号：aECG-18U)，采用Fridericia公式计算矫正后的QT值(即QTcF值)及ΔQTcF值(QTcF值与基线的差值)。

2.治疗方案的制定与药物用法：贝达喹啉：第1～2周，每次400 mg，1次/d；第3～24周，每次200 mg，每周3次(周一、三、五)，总共用药24周。

3.背景方案：根据患者既往抗结核药物用药史及痰培养药物敏感性试验结果分析，选择下列药物中的4～5种组成背景方案，包括丁胺卡那霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、吡嗪酰胺、利奈唑胺、环丝氨酸、氯法齐明。根据体质量给予适合患者个人的剂量，总疗程为18～20个月，且强化期结束后痰菌持续阴转至少5个月。

4.炙甘草汤颗粒剂：每日1剂，分成2袋，餐后30 min服用，早晚各1袋。炙甘草颗粒组成成分有：炙甘草12 g，生姜9 g，桂枝9 g，人参6 g，生地黄30 g，阿胶6 g，麦冬10 g，麻仁10 g，大枣9 g。

四、QT间期延长的判断标准

参照2014年11月美国国立卫生研究院(NIH)发表的《DAIDS 关于成人和儿童不良事件严重程度分级表 2.0版》[9]，按严重程度分为5级，即：1级(轻度)：0.45 s0.50 s或间期与基线相比延长幅度≥0.06 s；4级(潜在危及生命)：出现可能危及生命的结果，例如扭转型室性心动过速或与之相关的更严重的心室节律紊乱；5级：任何原因导致的死亡。

五、统计学处理

结 果

一、患者基线人口学特征

中药组患者23例，其中男性16例，女性7例，年龄20～68岁，中位年龄[M(Q1，Q3)]为28(23，39)岁；对照组患者22例，男性14例，女性8例，年龄23～58岁，中位年龄为31(29，46)岁，两组患者在年龄、性别、耐药类型、基线QT间期(QTcF)、影响QT间期的药物组合方面差异均无统计学意义(表1)。

表1 两组患者基线特征分布情况

二、两组患者不良事件发生情况

中药组23例患者出现的不良事件中，QTcF>450 ms者8例(34.8%)，QTcF值与基线值的差值(ΔQTcF)≥30 ms者16例(69.6%),其中严重不良事件：QTcF≥500 ms者1例(4.3%)，ΔQTcF≥60 ms者4例(17.4%)。对照组22例患者出现的不良事件中，QTcF>450 ms者16例(72.7%)，ΔQTcF≥30 ms者20例(90.9%),其中严重不良事件：QTcF≥500 ms者4例(18.2%)，ΔQTcF≥60 ms者11例(50.0%)。两组患者在QTcF>450 ms与ΔQTcF≥60 ms比较的差异均有统计学意义(χ2值分别为6.505和5.380，P值分别为0.011和0.020)(表2)。服药2周时中药组与对照组的ΔQTcF值差异有统计学意义(Z=-2.238,P=0.025)(表3)。

表2 两组患者不良事件发生情况

表3 两组患者不同用药时间ΔQTcF值的变化情况

两组患者共有5例用药过程中出现QTcF≥500 ms，中药组1例，发生于用药第8周，2 h内复查心电图QTcF<500 ms，故未停用贝达喹啉，并每周复查，用药至12周时QTcF<450 ms，用药方案中包含贝达喹啉、氯法齐明。对照组4例，1例发生于用药第4周，用药方案中包含贝达喹啉、左氧氟沙星、氯法齐明；1例发生于用药第8周，用药方案中包含贝达喹啉、氯法齐明。上述2例后续复查QTcF<500 ms均未停用贝达喹啉。另外2例均发生于用药第24周，因贝达喹啉疗程完成而停用，其中1例用药方案中包含贝达喹啉、左氧氟沙星、氯法齐明，停用贝达喹啉4周后复查QTcF<450 ms；另1例QT间期明显延长(QTcF为632 ms,ΔQTcF为208 ms)，用药方案中包含贝达喹啉、氯法齐明，贝达喹啉停用1周后复查QTcF仍明显延长继而停用氯法齐明，3周后复查QTcF<500 ms再次加用氯法齐明，16周后QTcF>500 ms，最终永久停用氯法齐明，停药1周后复查QTcF<500 ms，停药16周后复查QTcF<450 ms。中药组共4例患者用药过程中出现ΔQTcF≥60 ms，其中1例QTcF≥500 ms，其余3例分别发生于用药第16周、20周、24周，后续复查逐渐好转。对照组共11例患者用药过程中出现ΔQTcF≥60 ms，其中4例QTcF≥500 ms，其余7例中2例发生于用药第2周、1例发生于用药第4周、1例发生于用药第8周、2例发生于用药第12周、1例发生于用药第24周，两组患者均未因上述严重不良事件而导致贝达喹啉停药(表4)。

表4 发生严重不良事件患者的临床资料

讨 论

贝达喹啉为首个在美国食品药品监督管理局通过的用于治疗MDR-TB联合药物，是自1971年以来第一个批准上市的新型抗结核药品，一出现就受到了强烈关注。2018年Lancet发表了一项荟萃分析表明，含有贝达喹啉的方案可提高MDR/RR-TB患者的治疗成功率、降低病死率[10]。但临床研究显示，使用贝达喹啉可导致QT间期延长，引起恶性心律失常甚至死亡等严重的不良反应[11]。因此，在贝达喹啉的产品说明书中以黑框警示语提示该药物可能影响心电活动(QT间期延长)，从而导致潜在的致命性心室节律紊乱[12]。另有研究证实，QT间期延长可能是发生尖端扭转型室速的警示，药源性QT间期延长和药物剂量、服药时间有着密切关系[13-14]。

国外一项包含1303例患者的荟萃分析显示，使用含贝达喹啉方案导致患者QT间期延长的比例是10.6%,其中0.9%的患者因上述风险而被迫停药[15]。世界卫生组织荟萃多国数据分析表明，贝达喹啉临床使用中导致QTc间期≥500 ms的平均发生率为4.7%，ΔQTc≥60 ms的平均发生率为14.8%[16]。谢莉等[17]对北京胸科医院纳入的120例服用含贝达喹啉方案的患者进行心电图QT间期的数据分析，QTc间期≥500 ms的平均发生率为8.3%，ΔQTc≥60 ms的平均发生率为19.2%。本研究中45例患者，QTc间期≥500 ms及ΔQTcF≥60 ms 的严重不良事件发生率分别为11.1%(5/45)、33.3%(15/45)，高于上述研究，考虑可能与样本量少引起的抽样误差有关。

贝达喹啉导致心电图QT间期延长的机制与该药阻断hERG (human ether-a-go-go related gene)钾通道有关[18]，药物导致QT间期延长的主要原因是阻断了外向钾电流(特别是延迟整流钾电流),从而导致心室复极化时间延长，这是诱发TdP的主要原因[19]。因此，在使用含贝达喹啉方案治疗MDR-TB的同时，还要加强心电图监测，以便风险预警。

炙甘草汤作为治疗“心动悸，脉结代”的经典方剂，现已成为中医药治疗心系疾病的著名经方，其临床疗效显著，获得医家与患者的广泛认可[20-21]。有研究发现，对于缓慢性心律失常的治疗，炙甘草汤在提高心率、改善症状方面优于阿托品，且不良反应少[22]。另有学者观察结扎冠脉的心肌缺血大鼠模型，发现炙甘草汤可以降低血清中肌酸激酶、乳酸脱氢酶的浓度，发挥保护心肌的作用[23]。周承志等[24]的动物实验研究表明，炙甘草汤含药血清对兔心肌细胞瞬间外向钾电流的影响可能是其抗心律失常作用的机制。此类相关研究较少，还有继续深入研究的空间。

本研究是对炙甘草汤颗粒剂改善QT间期延长的疗效观察，通过起始治疗的前4周观察发现，服药至2周时两组患者ΔQTcF值的差异即显现，差异有统计学意义，但至4周时两组患者差异无统计学意义，笔者考虑与贝达喹啉的用药方法有关。贝达喹啉前2周400 mg 每日一次的强化方案使得药物在体内快速达到治疗范围的血药浓度，引起QT间期延长的风险大大提高，2周后200 mg每周3次的维持剂量使得血药浓度达到稳态，此时由于用药剂量及频率明显减少，使得QT间期延长风险降低，两组差异缩小。因此，本研究提示炙甘草汤颗粒剂可减少药源性QT间期延长的发生风险与延长幅度，尤其是在服用贝达喹啉的前2周内，为解决含贝达喹啉方案治疗MDR-TB引起患者QT间期延长的药物不良反应提供一个可行的中西医结合治疗方案。另外，在本研究中出现严重不良事件患者的用药方案中均同时包含贝达喹啉和氯法齐明。中药组严重不良事件发生时间最早为8周，最迟为24周，对照组最早为2周，最迟为24周。通过对患者用药组合和不良事件发生的时间分析，在贝达喹啉服药之初与结束均有可能出现QT间期延长，尤其当患者同时服用贝达喹啉与氯法齐明时，临床需特别警惕严重不良事件发生的可能。因为本研究前期设计的不足，需要后续优化设计方案进一步验证此方案的有效性，如中药服用时间的选择(开始治疗前预防性用药或治疗期间联合用药)、中药服用疗程的确定(贝达喹啉服用期间全程服用中药)、西药方案的标准化(含贝达喹啉方案的药物种类与剂量的统一)等，以尽量减少混杂因素，保证数据均衡可比。相信随着该研究的不断深入，中西医结合治疗MDR-TB能够给临床提供一个更科学、细化的治疗方案。