血嗜酸性粒细胞在肺结节良恶性判断中的价值

魏 威，梁凯轶，余艳芳，屠春林，赵开顺，周 慧

（上海健康医学院附属嘉定区中心医院呼吸与危重症医学科1，放射科2，上海 201800）

原发性支气管肺癌（primary bronchial lung cancer）简称肺癌（lung cancer），是我国及世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一[1]，5 年生存期仅为15.6%[2]。肺癌早期无症状，当出现症状而就诊时，80%的患者已经到了晚期[3]。因此，早发现、早治疗是肺癌公认的最有效的治疗方式。肺内直径≤3 cm 的类圆形或不规则形病灶即为肺结节，影像学表现为单发或者多发，边界清晰或不清晰[4]。目前，肺结节性质的判断是国内外研究的热点，也是难点之一，如何准确判断肺结节性质，为患者带来最大的获益是关注的重点。本研究选择2017 年1 月-2019 年12 月在上海健康医学院附属嘉定区中心医院就诊，并经穿刺取得病理诊断的肺结节患者72 例为研究对象，收集患者的临床资料，探讨恶性肺结节的危险因素，旨在为该病的预防、早期诊断和治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017 年1 月-2019 年12 月在上海健康医学院附属嘉定区中心医院放射科行CT引导下穿刺的肺结节患者的临床资料，共72 例，其中女23 例，男49 例；年龄24～87 岁，结节直径5～30 mm。纳入标准：①肺内的病灶直径≤30 mm；②每例患者均经穿刺活检取得组织标本，并获得病理诊断。排除标准：①合并有远处转移；②基础肿瘤病史；③合并有肺炎、肺不张、胸腔积液。根据病理结果分为恶性组和非恶性组，其中恶性组43 例，主要包括腺癌23 例、鳞癌15 例、肉瘤样癌1 例、透明细胞癌1 例、转移性尿路上皮癌1 例，未能分型的非小细胞癌2 例；非恶性组29 例，主要包括炎症22例、结核4 例、韦格纳肉芽肿1 例、硬化性血管瘤1例、错构瘤1 例。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 血液指标：白细胞、血小板、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、白蛋白、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、NLR、总胆红素、CEA、CYFRA211、NSE、SCC-Ag。

1.2.2 影像学检查 使用64 层螺旋CT，从肺尖端到肋膈角进行扫描。扫描参数：管电压120 kV，管电流110 mAs，层厚1 mm，螺距0.875，矩阵512×512，视野320 mm×320 mm。扫描结束后，对肺和纵隔窗行常规层厚的重建，对患者病灶行1 mm 层厚的薄层CT 重建。胸部CT 显示结节边界清晰、密度均匀、有钙化者判定为良性病灶；胸部CT 显示浸润性生长、轮廓不清、密度不均匀，边缘有毛刺征、分叶征、空泡征、胸膜凹陷征、血管集束征者判定为恶性病灶[5]。由放射科有经验的医生根据影像学表现判断肺结节的性质。

1.3 统计学方法 使用SPSS 19.0 统计软件对数据进行统计学分析。计量资料符合正态分布的使用（）表示，不符合正态分布的使用[M（P25-P75）]表示，比较采用t检验或Z检验，筛选出危险因素，利用二项Logistic 回归分析从中筛选出独立危险因素。使用影像学良恶性及血嗜酸性粒细胞计算每例患者肺结节恶性肿瘤的概率，与病理诊断“金标准”比较，绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC），计算曲线下面积（area under the curve，AUC）。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 恶性肺结节的单因素分析 两组血小板、血嗜酸性粒细胞、血CEA、血CYFRA211、血NSE 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组年龄、血白细胞、血中性粒细胞、血淋巴细胞、血单核细胞、血白蛋白、NLR、总胆红素、SCC-Ag 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较[，M（P25-P75）]

表1 两组一般资料比较[，M（P25-P75）]

2.2 恶性肺结节危险因素的Logistic 回归分析 纳入单因素分析中差异有统计学意义的指标，包括血小板、血嗜酸性粒细胞、血CEA、血CYFRA211、血NSE，采用逐步回归（Forward LR）的方法进行Logistic 回归分析，结果显示血嗜酸性粒细胞是肺结节恶性病变的独立危险因素（P＜0.05），而其他因素与结节的良恶性无关（P＞0.05），见表2。

表2 Logistic 回归多因素分析结果

2.3 预测ROC 曲线 根据上述多因素Logistic 回归分析结果得出，血嗜酸性粒细胞是肺结节恶性的独立危险因素，可以预测肺结节的良恶性，绘制ROC曲线，曲线下面积为0.801，灵敏度为83.50%，特异度为69.30%，而影像学鉴别肺结节良恶性绘制ROC 曲线的曲线下面积为0.850，灵敏度为86.10%，特异度65.30%，其灵敏度高于嗜酸性粒细胞，而特异度较血嗜酸性粒细胞低，见图1。

图1 嗜酸性粒细胞预测肺结节性质的ROC 曲线

3 讨论

及时发现肺部结节，准确判断其性质，可显著改善肺癌预后，大幅降低肺癌的病死率[6]。因此，准确判断肺部结节的性质，对临床治疗决策和患者的长期预后具有重要意义。但临床实际应用中，由于肺结节病变小，无明显症状，且对有创检查指征的合理判断存在争议等原因，给肺结节的诊断与治疗带来了很大困难。因此，收集患者临床资料，筛选肺结节的独立危险因素进行鉴别诊断，并结合患者的实际情况，给予合理治疗，是诊治肺结节的根本途径。

血清肿瘤标记物的异常早于影像学的异常表现[7]。目前，血清肿瘤标记物在临床上已广泛用于肿瘤的筛查和诊断，包括CEA、CYFRA211、NSE 及SCC-Ag[8]。研究表明[9]，非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，接受VEGFR 抑制剂Linifanib 治疗的患者，使用传统肿瘤标记物CEA 和CYFRA211 作为预测因子具有重要意义。现有研究证实[10]，在非小细胞肺癌中，肿瘤标志物CYFRA211 与EGFR 突变有关。随着高分辨CT 薄层扫描的应用，还可以通过肺结节的影像学特征来分析判断结节的性质[11，12]。本研究结果显示，两组血小板、血嗜酸性粒细胞比较，差异有统计学意义（P＜0.05），表明血小板、血嗜酸性粒细胞可能有助于肺结节良恶性的鉴别。两组年龄、血白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血清白蛋白、血NLR、血总胆红素、SCC-Ag 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组血CEA、血CYFRA211、血NSE 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），这与我国李艳萍[13]、李笑莹[14]、雷晴[15]等的研究一致，应用绘制ROC 曲线，计算曲线下面积分别为0.801 和0.850，发现影像学良恶性的灵敏度高于血嗜酸性粒细胞，血嗜酸性粒细胞的特异度高于影像学良恶性。

嗜酸性粒细胞是先天免疫系统的原始细胞，存在于所有脊椎动物中。早期对嗜酸性粒细胞的研究主要集中在寄生虫感染和过敏性疾病中的作用，后来的研究发现嗜酸性粒细胞在包括胃癌、结直肠癌、食管癌、头颈部鳞癌、乳腺癌、卵巢癌和子宫癌等多种实体肿瘤中也明显升高[15，16]。而嗜酸性粒细胞在肺部肿瘤患者血清中是否升高仍有待进一步研究。本研究经多因素回归分析发现血嗜酸粒细胞升高是肺结节恶性病变的独立危险因素（P＜0.05），血嗜酸性粒细胞的数值越高，肺结节的恶性可能性越大，提示通过判断嗜酸性粒细胞的水平有助于早期发现肺恶性肿瘤，但嗜酸性粒细胞参与肺恶性肿瘤的具体机制仍不清楚。研究显示，肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是癌症生物学的一个关键因素[17]，许多细胞如细胞毒性T 细胞、巨噬细胞、肿瘤相关成纤维细胞等，在TME 中发挥促进肿瘤或者抗肿瘤的作用，而嗜酸性粒细胞在发育过程中可能是通过FOG1（friend of GATA 1）增加GATA1 和GATA2 基因的表达和活性，产生嗜酸性粒细胞前体[18]，成熟的嗜酸性粒细胞表达各种受体、黏附分子和整合素，以IL-5 依赖的方式促进其从骨髓转移到血液，在与内皮细胞表达的粘附分子，如细胞内粘附分子1（ICAM1）和血管细胞粘附分子1（VCAM1）相互作用后，嗜酸性粒细胞在不同细胞类型传递的趋化信号下向肿瘤微环境（TME）迁移，从而参与促肿瘤形成过程[19]。

综上所述，血嗜酸性粒细胞表达是判断非结节良恶性的独立危险因素，通过肺结节影像学良恶性的表现，再结合血嗜酸性粒细胞的变化，可以提升判断肺部结节恶性的灵敏度和特异性，但嗜酸性粒细胞促肿瘤表型的确切信号通路和机制目前还不明确，需要进一步研究。