有机酸钾盐催化硫醇的β⁃羟乙基化反应

赵敬伟，宫红，李飞，王锐

有机酸钾盐催化硫醇的⁃羟乙基化反应

赵敬伟，宫红，李飞，王锐

（辽宁石油化工大学 石油化工学院，辽宁 抚顺 113001）

研究了一种有机酸钾盐(KA)催化硫醇与碳酸乙烯酯反应合成⁃羟乙基硫醚的方法。结果表明，在常压、无溶剂条件下，KOAc、KSAc和HCOOK具有较高的催化活性，多元有机酸钾盐的催化活性相对较低，而CF3SO3K和CH3SO3K无催化活性。以KOAc为催化剂，各种硫醇的反应活性顺序为苯硫酚>2⁃巯基乙醇>糠硫醇>正构脂肪族硫醇。根据软硬酸碱理论，探讨了钾盐活化-S-H的反应机理。

⁃羟乙基化； 有机酸钾盐； 硫醇；⁃羟乙基硫醚

向有机化合物分子中的N、O和S原子上引入⁃羟乙基的反应是一类十分重要的有机合成反应[1⁃4]。该类反应在药物合成以及其他精细化学品合成等方面具有重要应用。在硫醇分子的S原子上引入⁃羟乙基可以得到⁃羟乙基硫醚。在众多的⁃羟乙基硫醚化合物中，2⁃羟乙基正辛基硫醚具有广泛的用途[5]，是目前唯一商业化的驱虫剂[6]，俗称避虫醇。以2⁃羟乙基正辛基硫醚为例，国内外合成的方法有还原法[7⁃8]、亲核取代法[9⁃10]、烯烃加成法[11]、基团交换[12⁃14]和环氧乙烷法[15]，但存在原料不易得、有卤素副产物和异构体副产物产生、反应条件苛刻等缺点。尽管环氧乙烷加成法从表面上看符合原子经济反应，但环氧乙烷的沸点和闪点太低，在储存、运输和使用过程中存在安全隐患，同时由于环氧乙烷的活性高，容易与目标产物中的羟基进一步缩合，生成聚氧乙烯醚（均聚物）副产物。此外，环氧乙烷还可能有致癌风险[16]。

与环氧乙烷相比，碳酸乙烯酯（EC）是具有吸引力的环氧乙烷替代品，因为EC具有低气味、低蒸发率、低毒性和高沸点/闪点等特点。采用EC为原料，对硫醇化合物的⁃羟乙基化反应的文献报道非常少。文献[17]采用K2CO3为催化剂催化苯硫酚与EC反应，2⁃苯硫基乙醇产率约70%。文献[18]采用Na⁃X沸石催化苯硫酚与EC反应，反应时间过长（24 h），反应温度较高（140 ℃）。

本文在无溶剂、常压条件下，通过有机酸钾盐（KA）催化硫醇和EC合成2⁃羟乙基硫醚，考察有机酸钾盐酸碱性、反应温度以及硫醇结构等因素对反应活性的影响，并探讨KA催化硫醇⁃羟乙基化的反应机理。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

试剂：苯硫酚，实验室自制，采用固体酸催化剂在固定床反应器中催化苯酚与H2S反应，产品精馏后纯度>99.9%；碳酸乙烯酯（EC）、KOAc、HCOOK、KSAc、K2C2O4∙H2O、CF3COOK、CF3SO3K、CH3SO3K、C6H5O7K3∙H2O、C4H4O6K2∙0.5H2O、C4H4O6KNa∙4H2O，分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司。

仪器：AVANCE Ⅲ500核磁共振波谱仪（TMS内标），德国Bruker公司；气相色谱仪Autosystem XL、Spectrum GX 傅里叶变换红外光谱仪（KBr窗片），美国Perkin⁃Elmer公司；电子天平SQP，赛多利斯科学仪器有限公司；DF⁃101S集热式恒温加热磁力搅拌器，山东鄄城华鲁电热仪器有限公司。

1.2 合成方法

图1为⁃羟乙基硫醚化合物（2a-2f）的合成路线。

图1　β⁃羟乙基硫醚化合物（2a-2f）的合成路线

称取110 mmol硫醇（RSH）和9.88 g EC（112.2 mmol）（RSH与EC物质的量比为1∶1.02）置于100 mL圆底烧瓶中，加入有机酸钾盐催化剂和磁力搅拌子，将圆底烧瓶置于装有油浴的集热式恒温加热磁力搅拌器中，烧瓶配置冷凝管，从冷凝管上方通过硅橡胶软管连接到5 000 mL排水瓶（内置3 000 mL饱和碳酸氢钠水溶液），用量筒计量排出水的体积以监测CO2的释放量。设定温度120 ℃，当温度升至50～60 ℃（EC熔化）后开始搅拌，从排水瓶中出现第一滴水开始计时。当排水速度很慢或停止排水时，终止反应，冷却至室温后，水洗去除有机酸钾盐催化剂，产物用气相色谱分析硫醇的转化率和产物⁃羟乙基硫醚的选择性，经减压蒸馏得到产物2a-2f，选择性>99%。

2⁃羟乙基正己基硫醚（2a）：无色液体；1H NMR (500 MHz， CDCl3)，： 3.66 (t，=6.0 Hz， 2H)， 2.67 (t，=6.0 Hz， 2H)， 2.61 (s， 1H)， 2.47 (t，=7.5 Hz， 2H)， 1.56～1.50 (m， 2H)， 1.32～1.25 (m， 6H)， 0.84， (t，6.5 Hz， 3H)；13C NMR (125 MHz， CDCl3)，： 60.40， 35.21， 31.77， 31.43， 29.76， 28.55， 22.56， 14.03。

2⁃羟乙基正辛基硫醚（2b）：无色油状物；1H NMR (500 MHz， CDCl3)，： 3.67 (t，=6.0 Hz， 2H)， 2.67 (t，=6.0 Hz， 2H)， 2.57 (s， 1H)， 2.47 (t，=7.5 Hz， 2H)， 1.57～1.51 (m， 2H)， 1.35～1.23 (m， 10H)， 0.84 (t，7.0 Hz， 3H)；13C NMR (125 MHz， CDCl3)，： 60.37， 35.23， 31.83， 31.76， 29.80， 29.21， 28.89， 22.66， 14.10。

2⁃羟乙基正十二基硫醚（2c）：黏稠液体；熔点 27～29 ℃，沸点 142～144 ℃；柱色谱法（石油醚与乙酸乙酯体积比8∶1）；1H NMR (500 MHz， CDCl3)，： 3.71 (t，=6.0 Hz， 2H)， 2.85 (s， 1H)， 2.71 (t，=6.0 Hz， 2H)， 2.51 (t，=7.0 Hz， 2H)， 1.58 (s， 2H)， 1.39～1.28 (m， 18H)， 0.88 (t，=7.0 Hz， 3H)；13C NMR (125 MHz， CDCl3)，： 60.36， 35.08， 31.90， 31.71， 29.74， 29.63， 29.61， 29.59， 29.52， 29.33， 29.22， 28.86， 22.66， 14.08。

2⁃苯硫基乙醇（2d）：无色油状物；沸点 106～109 ℃；1H NMR (500 MHz， CDCl3)，： 7.35～7.14 (m， 5H)， 3.69 (t，=8.0 Hz， 2H)， 3.04 (m，=8.0 Hz， 3H)；13C NMR (125 MHz， CDCl3)，： 36.8， 60.5， 126.5， 129.1， 129.9， 135.2； IR (无溶剂)： 3 375， 3 069， 2 877， 1 804， 1 581， 1 434， 1 160， 1 045， 737， 686 cm-1。

二(2⁃羟乙基)硫醚（2e）：淡黄色黏稠性透明液体；1H NMR (500 MHz， CDCl3)，： 3.85 (s， 1H)， 3.70 (t，=6.0 Hz， 2H)， 2.69 (t，=6.0 Hz， 2H)；13C NMR (500 MHz， CDCl3)，： 63.63， 61.31， 35.08， 32.19。

2⁃糠硫基乙醇（2f）：淡黄色油状物；沸点 83～84 ℃；柱色谱法（石油醚与乙酸乙酯体积比3∶1）；1H NMR (500 MHz， CDCl3)，： 7.36 (m，=1.0 Hz， 1H)， 6.30 (m，=1.5 Hz， 1H)， 6.19 (m，=2.5 Hz， 1H)， 3.73 (s，=1.0 Hz， 2H)， 3.67 (t，=6.0 Hz， 2H)， 2.79 (s， 1H)， 2.69(m， 2H)；13C NMR (125 MHz， CDCl3)，： 151.37， 142.25， 110.50， 107.69， 60.51， 34.54， 27.98。

2 结果与讨论

2.1 有机酸钾盐催化性能考察（以n⁃C8H17SH为例）

在反应温度为120 ℃和常压条件下，考察有机酸钾盐（KA，A为有机酸阴离子）摩尔分数为1%（以硫醇物质的量为基准，下同）时催化正辛硫醇与EC的⁃羟乙基化反应性能，结果见表1。由表1可知，当KA的共轭酸HA的酸性非常强时，对应的KA没有催化活性。KA对应共轭酸HA的pKa为0.50～4.76时，具有较好的催化活性，其中KOAc、KSAc和HCOOK的催化活性最高（⁃C8H17SH转化率均大于88.0%），其对应共轭酸HA的pKa分别为4.76、3.33和3.75，而K2C2O4∙H2O对应的共轭酸酸性相对较强（pKa=1.27），因此K2C2O4∙H2O的催化活性相对较弱。CF3COOK共轭酸的pKa为0.50，但其催化活性高于K2C2O4∙H2O，这是因为三氟甲基是强吸电子基团，所以CF3COOK的催化活性远低于KOAc的催化活性。

表1　各种有机酸钾盐催化剂催化正辛硫醇的β⁃羟乙基化反应性能

注：aHA是KA对应的共轭酸，其pKa参考文献[19]。

硫醇与EC反应实现S原子上的⁃羟乙基化，催化剂必须活化-S-H基团，使-S-H断裂，游离出RS-（见反应式（1）），从而实现EC分子中亚甲基的SN2反应。根据软硬酸碱理论，通常认为K+是一种软的Lewis酸，而RSH中的S原子属于软的Lewis碱，H原子属于硬的Lewis酸。KA对应的共轭酸的酸性越弱，KA的碱性就越强，反之亦然。根据反应式（1）可知，K+容易与RS-结合，A-的碱性越强，越容易与巯基中的H+结合，平衡向右移动的倾向较大。

2.2 反应条件的考察

2.2.1KOAc或KSAc摩尔分数对反应的影响

以⁃C8H17SH和EC为原料，在反应温度为120 ℃和常压条件下，考察KOAc或KSAc摩尔分数对反应的影响，结果见表2。由表2可知，在相同条件下，当KOAc或KSAc摩尔分数为1.00%、0.20%和0.10%时，KSAc的催化活性略低于KOAc；当催化剂摩尔分数为0.01%时，KOAc的催化活性约为KSAc的10倍，这说明催化剂KSAc活化⁃C8H17SH的能力相对较弱。图2为KOAc与KSAc活化-S-H机理。从图2可以看出，KOAc中O-为硬碱，与-S-H中H+发生作用的能力相对较强；KSAc中S-为软碱，与-S-H中H+发生作用的能力相对较弱。因此，KOAc更容易活化RSH，从而产生亲核物质RS-。

2.2.2反应温度对反应的影响 为进一步证实图2所示的KXAc活化-S-H的机理，以⁃C8H17SH和EC为原料，在常压、催化剂KOAc或KSAc摩尔分数均为1.00%的条件下，考察反应温度对反应的影响，结果见表3。由表3可知，KOAc催化⁃C8H17SH的转化率均高于相应温度下KSAc催化⁃C8H17SH的转化率，这说明KOAc活化-S-H的能力比KSAc强。

表2　KOAc或KSAc摩尔分数对反应的影响

图2　KOAc与KSAc活化-S-H机理

2.3 不同分子结构硫醇化合物的反应活性

以催化剂KOAc（摩尔分数为1.00%）为例，考察不同分子结构硫醇化合物对反应的影响，结果见表4。由表4可知，苯硫酚的反应速率最快且所需反应温度最低，在70 ℃下即可达到85.0%的转化率。正构脂肪族硫醇的反应活性最低且所需反应温度最高（120 ℃）。糠基硫醇的反应时间略短于巯基乙醇，二者的反应活性均高于正构脂肪族硫醇的反应活性。

表3　不同反应温度下KOAc与KSAc的催化活性

不同分子结构硫醇反应活性的不同可能归因于硫醇的酸性差异。苯硫酚的pKa为6.61，苯硫酚相对较强的酸性归因于共振效应，其中C6H5S-中硫原子的负电荷离域进入芳环，KOAc活化C6H5SH生成C6H5S-所需的能垒较低，因此在较低的反应温度（70 ℃）下即可发生快速反应。由于烷基的供电子效应，正构脂肪族硫醇的酸度随碳链的增加而降低，甲硫醇、乙硫醇和正丙基硫醇的pKa分别为10.30、10.50和10.65，可以预测高碳脂肪硫醇的酸性更弱。由表4可知，正己硫醇在120 ℃和110 ℃下的反应时间相差不大，而正辛硫醇在反应温度为110 ℃时的反应时间比在120 ℃时延长了许多，这间接证明了正辛硫醇的酸性弱于正己硫醇；在120 ℃反应温度下，正十二硫醇的反应时间大于正己硫醇和正辛硫醇，间接证明了正构脂肪族硫醇的酸度随碳链的增加而降低的预测。

2⁃巯基乙醇的pKa为9.43～9.70，显然，2⁃巯基乙醇的酸性介于苯硫酚和高碳（≥C6）正构脂肪族硫醇之间，其相对较强的酸性可归因于-OH基团的远程吸电子作用。由表4可知，2⁃巯基乙醇在120 °C下的反应时间比100 °C下的反应时间降低了54.6%，且在100 ℃下2⁃巯基乙醇的转化率略低；糠硫醇的反应时间较2⁃巯基乙醇的反应时间短。尽管无法获取糠硫醇的pKa文献报道数据，可以预测的是糠硫醇的pKa小于2⁃巯基乙醇，略高于苯硫酚，这不仅仅归因于O原子的远程吸电子作用，同时也与呋喃环具有芳香性有关。

表4　KOAc催化各种硫醇的β⁃羟乙基化反应活性

2.4 KA催化RSH反应机理

基于以上实验结果和理论分析，硫醇和EC在有机酸钾盐KA催化下合成⁃羟乙基硫醚化合物，此反应可用SN2机理解释。如图3所示，催化剂K+A-与加入的RSH形成亲核试剂RS-K+和中间物H+A-，活化出的RS-进攻EC中的亚甲基碳，开环后，亲核试剂与C原子之间的键开始形成，C原子与离去基团断裂形成CO2和中间物RSCH2CH2O-K+，然后中间物H+A-与RSCH2CH2O-K+发生复分解反应生成RSCH2CH2OH，同时完成催化剂（KA）再生，从而完成催化循环。根据软硬酸碱理论，EC分子中-CH2-的C原子属于软酸，而羰基C原子属于硬酸[20]，RS-属于软碱，更容易进攻-CH2-的C原子，这就是目标产物⁃羟乙基硫醚具有高选择性（>99.0%）的原因。

图3　KA催化RSH反应机理

3 结 论

考察有机酸钾盐催化硫醇与EC的⁃羟乙基化反应后，提出了KA活化R-S-H的机理，K+的离子半径可极化率低，容易活化-S-H中的S原子；A-的碱性越强，越容易活化-S-H中的H原子。不同结构硫醇的酸性越强，反应活性越高，S-H越容易解离。与文献[7-15]报道的硫醇的⁃羟乙基化反应相比，本文优势在于反应前后均无卤素化合物参与，且RSH与EC的物质的量比为1∶1.02，接近理论量，⁃羟乙基硫醚的选择性>99.0%，产物后处理无需复杂的分离过程，为绿色合成⁃羟乙基硫醚提供了新思路。

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Organic Acid Potassium Salt Catalyzed⁃Hydroxyethylation of Thiols

Zhao Jingwei， Gong Hong， Li Fei， Wang Rui

（School of Petrochemical Engineering， Liaoning Petrochemical University， Fushun Liaoning 113001， China）

A method for synthesizing⁃hydroxyethyl sulfide by reacting a thiol with ethylene carbonate by an organic acid potassium salt (KA) was reported. The results show that under normal pressure and solvent⁃free conditions, KOAc, KSAc and HCOOK have higher catalytic activity, and the catalytic activity of multi⁃organic potassium salt is relatively lower, while CF3SO3K and CH3SO3K have no catalytic activity. With KOAc as a catalyst, the order of reaction of various thiols is thiophenol>2⁃mercaptoethanol>hydrazine thiol>normal aliphatic thiol. According to the theory of soft and hard acid and base, the activation mechanism of -S-H by potassium salt was discussed.

⁃Hydroxyethylation； Organic acid potassium salt； Thiols；⁃Hydroxyethyl sulfide

TQ227.1

A

10.3969/j.issn.1672⁃6952.2022.01.004

1672⁃6952（2022）01⁃0019⁃05

2020⁃05⁃17

2021⁃03⁃01

辽宁省自然科学基金项目(20180550246)。

赵敬伟（1994⁃），女，硕士研究生，从事功能材料设计、合成及应用研究；E⁃mail：1297952153@qq.com。

王锐（1980⁃），女，博士，副教授，从事功能材料设计、合成及应用研究；E⁃mail：wr_wrwr@163.com。

http：//journal.lnpu.edu.cn

（编辑 宋官龙）