rh-BNP联合左西孟旦对老年脓毒症患者心肌功能障碍的临床疗效及安全性评价

化学胜， 曹 磊， 王岳鹏

(1. 上海交通大学医学院附属新华医院心血管内科，上海 200092； 2. 上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院急危重症科，上海 202150)

脓毒症第三版国际共识指出脓毒症与全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndr-ome, SIRS)的特征区别便是“器官功能障碍”[1]，脓毒症病死率为18%～40%，而合并脓毒症心肌功能障碍(sepsis-induced myocardial dysfunction, SIMD)者病死率可上升至70%～90%[2-3]。有效治疗SIMD成为治疗脓毒症的必要部分。目前SIMD的治疗可有以下几种途径[3-5]: 增强心肌收缩力，抑制心肌炎症，减慢心率及降低儿茶酚胺毒性，抑制心肌重构，改善心肌能量供应，机械辅助: 血液净化、主动脉球囊反搏、体外膜肺(extracorporeal membrane oxy-genation, ECMO)等。近年来临床上左西孟旦及重组人脑钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide, rh-BNP)在重症监护室(intensive care unit, ICU)脓毒症患者中较常用，前者可增加心肌收缩力与心输血量，保护心肌功能，rh-BNP可改善炎症反应，抑制心肌重构，扩张冠脉及减轻后负荷，两药存在互补关系。但关于联合用药治疗SIMD的临床证据不足，针对老年患者国内外均无类似研究。鉴于上海人口老龄化情况，上海崇明岛为生态岛长寿乡，老年患者居多，且老年患者更易罹患心肌功能障碍[6]。基于此，本研究提出将rh-BNP联合左西孟旦用于老年脓毒症心肌功能障碍患者中，并细分亚组进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院于2018年6月—2020年12月在重症监护室(ICU)收治的120例老年脓毒症心肌功能障碍患者，所有参与研究者符合《脓毒症和感染性休克第三版国际共识》—《The Third International Consensus Definitionsfor Sepsis and Septic Shock(Sepsis-3)》[1]中关于脓毒症标准。纳入标准: 射血分数(enjection fraction, EF)<50%且心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I, cTnI)阳性。排除标准: 年龄<65岁者，心肌梗死或有心肌病史者，行心肺复苏者，近期服用过可能影响心肌收缩力药物者，正性肌力药物使用禁忌者，存在免疫缺陷者，慢性心功能不全者，慢性肾功能不全者(尿毒症期)，实验药物过敏者。研究签署告知书且获得新华医院崇明分院医学伦理委员会批准(批件号: CMEC-2021-KT-13)。

按照随机数字进行分组: 对照组30例、左西孟旦组42例、联合用药组48例，3组基本资料间差异无统计学意义(P>0.05)；基础疾病: 3组合并高血压、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmoriary disease, COPD)、既往卒中病史资料间差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，一般资料见表1。

表1 一般资料

1.2 方法

对照组: 研究对象入院后按照指南[1]，给予清除原发感染病灶、抗生素使用并结合药敏抗感染、按需给与液体复苏、糖皮质激素用药、按需血管活性药物用药、按需机械通气等治疗，此为基础治疗。左西孟旦组: 在对照组基础上使用左西孟旦注射液(规格5 mL∶12.5 mg，成都圣诺生物科技有限公司)，负荷剂量6 μg/kg，静注推注10 min，后以0.1 μg/(kg·min)静脉泵注24 h。联合用药组: 在左西孟旦组基础上联合冻干rh-BNP(规格0.5 mg∶500 U，成都诺迪康生物制药有限公司)，先以1.5 μg/kg静注0.5 h，后以0.007 5 μg/(kg·min)泵注72 h。7 d为1个疗程。观察治疗7 d后指标的原因: (1) 左西孟旦的活性代谢物OR-1896，半衰期长达75～80 h,药物效应可持续7～9 d。(2) 文献指出脓毒症SIMD在存活患者中可有7～10 d的自限性，也即对照组这个时间点也会出现指标回落，此时对比各组治疗结果更为可靠。

1.3 观察指标

(1) 心功能评价指标: 心输出量(cardiac output, CO)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)、左室收缩末期内径(left ventricular end diastolic dimension, LVDd)、B型脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)、cTnI。(2) 炎症反应评价指标: 白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、降钙素原(procalcitonin，PCT)。(3) 预后相关指标[7-10]: 血乳酸(lactate acid concentration, Lac)，每小时尿量(urine volume per hour, UrV)，平均动脉压(mean arterial pressure, MAP),序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment, SOFA评分)，血管活性药物使用时长(norepinephrine duration, NED)，机械通气时长(duration of mechanical ventilation, MVD)，ICU住院天数，28 d病死率。(4) 用药安全性指标: 肌酐(creatinine, Cr)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、新发心律失常发生率(incidence of new arrhythmias, NArr)、MAP。

具体观测方法: 经多普勒超声心动图(Simpson法)观察3组研究对象治疗前及治疗7 d后的CO、LVEF、LVDd。记录治疗前和治疗7 d后IL-6、TNF-α、PCT、BNP、cTnI、Cr、ALT、Lac，上述实验室指标留取血液标本后即刻送至新华医院崇明分院检验中心统一检测。记录3组治疗前和治疗7 d后UrV、MAP、SOFA评分；以死亡或入住ICU第28天为终点记录NArr、NED、MVD、ICU住院天数和28 d病死率。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 心功能及评价指标

治疗前3组研究对象的CO、LVEF、LVDd、BNP及cTnI水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗后联合用药组的CO、LVEF水平高于对照组和左西孟旦组(P<0.001)，BNP、cTnI、LVDd水平低于对照组和左西孟旦组(P<0.01)，见表2。

表2 治疗前后心功能指标水平

2.2 炎症反应指标

治疗前3组间对比IL-6、TNF-α、PTC指标水平无差异(P>0.05)；治疗后左西孟旦组和联合用药组的血清IL-6、TNF-α、PTC均低于治疗前(P<0.01)；治疗后左西孟旦组血清IL-6、TNF-α、PTC低于对照组(P<0.01)；并且治疗后联合用药组血清IL-6、TNF-α、PTC低于对照组和左西孟旦组(P<0.05或P<0.01)，见图1。

图1 3组治疗前后炎症反应指标Fig.1 Inflammatory response indexes in three groups before and after treatment*P<0.05，**P<0.01，***P<0.01

2.3 预后相关指标

治疗后联合用药组血乳酸降低幅度、每小时尿量高于对照组及左西孟旦组(P<0.05)。SOFA评分、NED、MVD、ICU住院天数、28 d病死率比较，3组治疗前组间差异无统计学意义(P>0.05)；3组治疗后上述指标组间差异无统计学意义(P>0.05),3组间两两事后检验差异亦无统计学意义(P>0.05)，对照组、左西孟旦组、联合用药组的28 d死亡例数(28 d病死率)分别为14例(46.7%)、17例(40.47%)、14例(29.16%)，差异无统计学意义(χ2=2.657，P=0.265)，见表3～4。

表3 预后相关指标水平

表4 预后相关指标水平

2.4 用药安全性指标

治疗后Cr在3组间差异具有统计学意义(P<0.01),且两两事后检验联合用药组Cr低于对照组和左西孟旦组(P<0.01)。3组治疗后MAP、ALT比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后NArr对照组(5例，16.7%)，左西孟旦组(6例，14.3%)，联合用药组(6例，12.5%)，χ2=0.264，P=0.876，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 用药安全性水平

2.5 亚组分析

肌钙蛋白高水平亚组: 各组纳入病例，对照组(n=15,50%)；左西孟旦组(n=22,47.6%)；联合用药组(n=27,56.6%)。Lac、SOFA评分、NED、MVD、ICU住院天数3组间差异有统计学意义(P<0.05)；联合用药组28 d病死率低于对照组(F=6.642,P=0.010)(P<0.05);左西孟旦组与对照组比较28 d病死率差异无统计学意义(P>0.05),见表6～7。

表6 肌钙蛋白高水平亚组数据

表7 肌钙蛋白高水平亚组数据

肌钙蛋白低水平亚组: Lac在3组治疗后比较差异有统计学意义(F=3.910,P=0.025)，NED、MVD、SOFA评分、ICU住院天数、28 d病死率3组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

脓毒症患者并发心肌功能障碍的原因与感染及失控的炎症反应诱发的自主神经紊乱、循环障碍、细胞凋亡与自噬、细胞内钙稳态失衡、炎症介质的直接或间接损害、RAAS系统(肾素-血管紧张素-醛固酮)的激活等导致心肌损害与心肌重构有关[2,5]。老年脓毒症患者心脏对上述损害更为敏感，SIMD是导致多器官功能障碍(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)向多器官功能衰竭(multiple organ failure, MOF)进展的加速因素[3-4]。

SIMD主要导致了心脏的收缩与舒张功能障碍。作为新型钙离子增敏剂，左西孟旦增强肌钙蛋白C与钙离子的敏感性，在增加心肌收缩力的同时不增加细胞内钙离子浓度从而不影响舒张功能，同时可抗炎、抗氧化、扩张血管并降低心脏前负荷[11]。rh-BNP是天然的神经内分泌拮抗因子，抑制交感系统(sympathetic nerve system, SNS)和RAAS系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)，减少儿茶酚胺对心脏毒性和发挥利尿作用，且可扩张动静脉从而降低心脏前后负荷[12-13]。本研究中，联合用药组治疗后的CO、LVEF高于对照组和左西孟旦组，LVDd低于对照组和左西孟旦组，联合用药组治疗后的BNP及cTnI低于对照组及左西孟旦组,提示联合用药可显著增强患者心肌收缩力，改善心功能，减轻心肌损害。脓毒症患者内毒素等刺激炎症细胞分泌大量IL-6、TNF-α，两者均可直接或间接损害心肌，血清IL-6、TNF-α与PTC可作为脓毒症感染及炎症反应程度评价指标[14]。本研究中联合用药组和左西孟旦组治疗后的血清IL-6、TNF-α、PTC较对照组均有降低，且联合用药组下降更为明显，表明联合用药改善患者炎症反应的效果更为显著。

对于左西孟旦单独用药是否能够改善脓毒症患者整体预后这一结论，目前研究及文献论证结果不一致。Zangrillo等[11]进行荟萃分析，纳入了7项随机对照研究，共246例患者，结果显示“左西孟旦可降低脓毒症心肌功能障碍患者病死率，且可降低乳酸水平和增加心输出量”；然而最新由Antcliffe等[15]进行多中心临床试验，得出结论“左西孟旦不能改善脓毒症心肌功能障碍患者的28 d病死率，只可改善心功能”，这与本研究结果一致，说明脓毒症的治疗仍以治疗原发病为主。但SIMD可加重循环衰竭，加重组织灌注不足，组织的缺血缺氧导致内源性损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)释放并再加重炎症反应，加重了心肌损害[16]，恶性循环成为“压垮骆驼的最后一根稻草”。脓毒症休克死亡患者的心肌解剖发现，心肌水肿广泛存在，且已被证实心肌水肿可大幅降低心肌能量效率，同时损害心脏收缩和舒张功能，并损害心脏对液体负荷的反应[17]。而rh-BNP有减轻炎症反应、利尿、减轻组织水肿、降低肺毛细血管楔压等作用[12-13,18]，因此作用机制与左西孟旦存在互补关系，实验表明rh-BNP可改善脓毒症小鼠14 d病死率[19]。研究认为Lac、Cr、每小时尿量、SOFA评分、NED、MVD、ICU住院天数均是MOF相关危险因素及脓毒症患者预后相关危险因素[7-10]。本实验联合用药组Lac、Cr、每小时尿量均有改善，在亚组分析中，联合用药组cTnI水平较高的SIMD患者中能够降低SOFA评分，减少血管活性药物使用时间、机械通气时间及ICU住院天数，并且降低了28 d病死率，其原因可能与cTnI水平较高的脓毒症患者心功能不全及心肌损伤因素的成分占MODS总危险因素的占比较大，因此纠正了心功能、降低心肌损害及炎症反应后，取得了更好的效果，其作用相对于“移除压垮骆驼的最后一根稻草”。本实验证实了联合用药较单用左西孟旦出现了效果加强，使老年脓毒症患者合并SIMD时，能够赢得治疗时间，减缓MOF进程，从而增加了生存可能。

用药安全相关指标(MAP、ALT、NArr、NED)在3组间比较差异无统计学意义，联合用药组Cr低于对照组及左西孟旦组。说明联合用药不会增加老年脓毒症患者难以纠正的低血压风险，且对新发心律失常及肝功能均无影响，对肾功能有改善作用。

综上所述，静脉注射rh-BNP联合左西孟旦可明显改善老年SIMD患者心功能并抑制炎症反应，对cTnI水平较高的患者治疗效果更好，可减少ICU住院天数、减缓MOF进程，且安全性高。

本研究存在的不足: (1)本研究采用了LVEF<50%与cTnI阳性双重筛选以确保所纳入患者存在心功能异常及心肌损伤，由于LVEF是受后负荷影响的指标，部分SIMD患者液体复苏前LVEF可能高于50%，故可能未纳入全部SIMD患者。(2)有调查研究指出脓毒症患者中只有约有10%的患者使用了正性肌力药物，而脓毒症患者中约有40%的患者会出现SIMD[20]。其原因，一方面可能是临床中对SIMD诊断不足和重视度不够；另一方面，对所有SIMD患者广泛使用rh-BNP联合左西孟旦是否有必要也需要进一步探讨，经济负担与患者受益是否成比例的问题值得思考。结合本研究通过cTnI水平筛选出cTnI较高的SIMD患者可能更为适用。