PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的疗效分析

付慧英 柯传庆 章柏平 彭恩兰

摘 要 目的：探討分析PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗晚期肝癌临床效果和不良反应。方法：将66例晚期肝癌患者随机分为对照组（n=33，给予仑伐替尼治疗）和观察组（n=33，给予PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗），对比两组临床治疗效果和不良发生情况。结果：观察组肝区疼痛缓解有效率高于对照组（81.8% vs 54.5%），不良反应发生率低于对照组（12.1% vs 45.5%），靶病灶治疗总有效率高于对照组（75% vs 45%，均P<0.05）。结论：PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗晚期肝癌临床效果显著，且可降低不良反应发生率。

关键词 晚期肝癌 PD-1抑制剂 仑伐替尼 临床效果 不良反应

中图分类号：R979.19； R735.7 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2022）03-0029-02

Analysis of efficacy of PD-1 inhibitor combined with renvatinib in the treatment of advanced liver cancer

FU Huiying， KE Chuanqing， ZHANG Baiping， PENG Enlan（Department of Oncology， 908 Hospital， Joint Service Support Force of the Chinese People’s Liberation Army， Nanchang 330000， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the clinical effect and adverse reactions of PD-1 inhibitor combined with renvatinib in the treatment of advanced liver cancer. Methods： Sixty-six patients with advanced liver cancer were randomly divided into a control group （n=33， treated with ranvatinib） and an observation group （n=33， treated with PD-1 inhibitor combined with ranvatinib）. The clinical effects and adverse events were compared between the two groups. Results： The effective rate of pain relief in the liver region of the observation group was higher than that of the control group （81.8% vs 54.5%）， the incidence of adverse reactions was lower （12.1% vs 45.5%） and the overall response rate of the target lesion treatment was higher （75% vs 45%， all P<0.05） in the observation group than the control group. Conclusion： The clinical effect of PD-1 inhibitor combined with ranvatinib for the treatment of advanced liver cancer is significant， and furthermore the incidence of adverse reactions can be reduced.

KEy wORDS advanced liver cancer； PD-1 inhibitor； ranvatinib； clinical effect； adverse reaction

晚期肝癌是指肝癌已经出现明显症状，包括肿瘤的相关症状和合并慢性肝病的症状。晚期肝癌患者一般表现为明显的腹痛和出现相应的疼痛，具备日渐消瘦、恶病体质和肝功能造成损害等特征，患者进食困难，较严重患者的腹部饱胀，还会出现低蛋白血症、营养物质流失、肾功能损害等现象。当癌细胞在患者身体器官发生转移时会造成各器官功能衰竭，晚期肝癌治疗手段以营养支持为主，保持高蛋白饮食，输入氨基酸、白蛋白，适当抽腹水可以减轻患者腹胀。晚期肝癌具有高发病率和死亡率，严重威胁患者生命。随着现代医学不断发展，近年来，程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1， PD-1）抑制剂联合仑伐替尼在恶性肿瘤的治疗上有了新的突破。本文探讨分析PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗晚期肝癌临床效果以及不良反应，现报道如下。

1.1 一般资料

将2018年12月—2020年12月本院收治的66例晚期肝癌患者作为研究对象，按随机数字表法分为对照组（n=33）和观察组（n=33）。对照组：男20例，女13例；年龄40～70岁，平均年龄（60.16±3.12）岁；病程2～10个月，平均病程（5.21±0.78）个月。观察组：男18例，女15例；年龄48～78岁，平均年龄（61.05±3.09）岁；病程2～9个月，平均病程（5.18±0.72）个月。两组一般资料对比差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会审批，所有患者均签署了知情同意书。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：经术后病理证实符合《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》[1]诊断标准；中国肝癌分期分期为Ⅳ期；患者临床资料完整。

排除標准：既往接受过免疫检查点抑制剂治疗者；既往接受过靶向药物治疗者；合并其他恶性肿瘤者。

1.3 治疗方法

对照组给予口服甲磺酸仑伐替尼胶囊（商品名：乐卫玛，Patheon Inc）治疗，体质量≥60 kg，12 mg/（次·d）；体质量<60 kg，8 mg/（次·d）。21 d为一个疗程，共治疗2个疗程。

观察组在对照组基础上给予静脉滴注卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡，苏州盛迪亚生物医药有限公司），200 mg/次，3周1次。21 d为一个疗程，共治疗2个疗程。

1.4 观察指标

1）对比两组治疗后肝区疼痛缓解有效率，判定标准：①完全缓解，患者疼痛消失；②部分缓解，患者疼痛完全不影响睡眠；③轻微缓解，患者疼痛影响睡眠，但仍可自然入睡；④无效：患者疼痛没有任何缓解。肝区疼痛缓解有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数+轻微缓解例数）/总例数×100%。

2）对比两组不良发生情况，包括疲乏、高血压、食欲下降、腹泻等。

3）通过改良的实体瘤应答评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST）评估两组靶病灶治疗有效率。评价标准：①完全缓解，靶病灶或增强病变消失；②部分缓解，直径之和减少至原有的70%；③疾病进展，直径之和增加20%；④疾病稳定，疾病进展与部分缓解之间。靶病灶治疗有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数+疾病稳定例数）/例数×100%。

1.5 统计学方法

2.1 肝区疼痛缓解有效率

治疗后，观察组肝区疼痛缓解有效率高于对照组（表1，P<0.05）。

2.2 不良反应情况比较

治疗后，观察组不良反应发生率低于对照组（表2，P<0.05）。

2.3 靶病灶治疗效果比较

治疗后，观察组靶病灶治疗总有效率高于对照组（表3，P<0.05）。

近年来靶向治疗和免疫治疗肝癌在临床中应用广泛。仑伐替尼为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，最早被运用于治疗甲状腺癌的靶向治疗，因其客观缓解率高、无进展生存期长，逐渐取代索拉非尼，成为新一代治疗不可切除肝细胞癌的一线药物[2]。仑伐替尼一方面抑制血管内皮生长因子受体FLT1、KDR、FLT4的活性达到阻滞肿瘤生长，促进肿瘤细胞死亡；另一方面抑制纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体等肿瘤因子的增殖，达到抑制癌细胞存活与进展的目的[3]。靶向治疗虽然起效快，短时间内使肿瘤明显缩小的几率相对较高，但是靶向药存在易耐药、疗效持续时间短、难以控制病情进展等方面的不足。

联合免疫检查点抑制剂可提高抗肿瘤活性，延长生长期。PD-1抑制剂是免疫哨点单抗药物，被认为是抗癌特效药物，在下调免疫系统和促进自身耐受中起着重要作用。PD-1通过促进淋巴结中抗原特异性T细胞凋亡和程序性细胞死亡的双重机制，同时减少调节性T细胞抗炎，促进T细胞功能的恢复与增殖，发挥T细胞识别、杀伤癌细胞的功能，发挥自身免疫功能[4]。正常情况下，PD-1诱导发生在T细胞活化后启动抑制反馈机制，并且对于减少T细胞受体的信号是非常必要的，从而防止了T细胞受体的任何过度激活。所以产生的抑制反应导致细胞周期停止、细胞因子产生减弱和葡萄糖代谢下降[5]。因此，PD-1在促进调节性T细胞发育和抑制自反应性T细胞中是至关重要的。仑伐替尼抑制的激酶中包括血管内皮生长因子受体，刺激肿瘤微环境并诱导活化的细胞毒性T细胞，从而促进抗PD-1治疗的抗肿瘤活性[6]。PD-1抗体起效时间很长，一般要2～3个月才会发生作用，如果单纯使用PD-1抗体治疗肝癌，效果不是很明显。仑伐替尼见效时间很快，而PD-1抑制剂对患者发挥抗体作用，两者相结合治疗肝癌效果更明显[7]。本研究结果显示，观察组肝区疼痛缓解程度更加显著，不良反应发生率低于对照组，靶病灶治疗总有效率高于对照组（均P<0.05）。

综上所述，PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗晚期肝癌临床效果好，且可降低不良反应。

参考文献

[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗规范（2019年版）[J]. 中华消化外科杂志， 2020， 19（1）： 1-20.

[2] 宋岩. 索拉非尼与仑伐替尼肝癌一线治疗之争[J].肝癌电子杂志， 2018， 5（4）： 13-15.

[3] 徐彬， 朱小东， 黄成， 等. 仑伐替尼联合程序性死亡受体-1抗体治疗不可切除或进展期肝细胞癌的临床疗效[J]. 中华消化外科杂志， 2021， 20（2）： 197-204.

[4] 王倩. PD-1/PD-L1小分子抑制剂的专利研究进展综述[J].上海医药， 2019， 40（17）： 76-80.

[5] 周晓思， 秦蓉， 赵红川， 等. PD-1/PD-L1在原发性肝癌中的表达及临床意义[J]. 肝胆外科杂志， 2019， 27（1）： 66-69.

[6] 袁冰， 王燕， 张金龙， 等. 仑伐替尼治疗经肝动脉化疗栓塞术无效的中晚期肝细胞癌患者的临床观察[J]. 中华医学杂志， 2020， 100（11）： 833-836.

[7] 滕颖， 丁晓燕， 李文东， 等. 程序性细胞死亡受体1抑制剂联合仑伐替尼治疗晚期原发性肝癌的效果及不良反应[J]. 临床肝胆病杂志， 2021， 37（3）： 606-610.