1例老年人急性期照护单元老年患者多重用药分析*

尹茜，曹立

(四川大学华西医院1.药剂科；2.老年医学中心，国家老年疾病临床医学研究中心，成都 610041)

人口老龄化进程中，慢性病患者生存时间大幅度延长，老年人群多病共存发生率增加，由此引发的多重用药也在所难免。在疾病急性加重期的住院治疗阶段，这一人群的用药往往更加复杂，对合理用药提出更高的挑战。医院内临床药师的职责之一，是通过用药评估(medicaiton review)为临床医生提供合理用药建议，协助避免或减少药物不良反应对患者的不良影响。临床药师发挥的作用在老年患者照护中尤其重要。四川大学华西医院自2016年起建立老年人急性期照护(acute care for the elderly，ACE)单元[1]。这种医院内老年人多学科照护模式的核心理念是通过老年医学医生、护士、临床药师、康复治疗师及临床营养师等多学科团队的照护，减少住院相关不良事件，帮助衰弱的老年住院患者达到更好预后[2]。本文以1例多重用药复杂病例为例，总结在多学科团队工作中，临床药师的工作内容和作用。

1 病例资料

患者，女，77岁，身高155 cm，体质量53 kg，因“反复咳嗽、咯痰、胸闷气促伴双下肢水肿1个月余”，于2019年10月16日入院。患者咯黄白色粘痰，伴胸闷、气促、心累不适，活动后加重，夜间不能平卧。体检：左肺呼吸音低，双肺闻及散在湿啰音，心界正常，心律不齐，各瓣膜区未闻及杂音，双下肢水肿。外院动态心电图提示，主导节律为心房纤颤；超声心动图显示射血分数58%，左心房、右心房增大，主动脉增宽、硬化，左心耳附壁小血栓(约7.6 mm×4.6 mm)；肺功能显示重度混合性通气功能障碍，以阻塞性为主。

在家用药硝苯地平、美托洛尔、氯吡格雷、门冬胰岛素、甘精胰岛素，入院前于外院先后使用过哌拉西林/他唑巴坦、头孢曲松、头孢哌酮/舒巴坦、莫西沙星、美罗培南等抗菌药物，并进行了化痰、平喘、抗凝、降压、利尿等治疗。

2 治疗经过

患者入院时主要症状和体征如下：①反复咳嗽咯痰加重；②持续存在的气紧及夜间加重；③反复发作的心悸，心室率波动于90～120次·min-1；④双下肢水肿；⑤尿量较少。ACE照护团队认为，患者急性医疗问题主要是呼吸道感染、慢性心功能不全急性加重；慢性病管理需解决的的问题是控制心室率、由于持续性心房颤动(房颤)需制定长期抗凝方案、调整血糖血压的控制方案以达到患者最适合的目标值、慢性肾功能不全的管理、酌情给予改善远期预后的治疗；老年综合征的管理需解决的问题是帮助改善行走能力和日常生活活动能力，减轻抑郁。根据上述照护目标，药物治疗方案的调整主要涉及抗感染药物、控制心室率药物、抗凝药物，以及降压降糖药物。住院期间共使用药物28种，最多同时用药13种。患者住院期间具体用药情况见图1。住院期间患者除入院时症状外，还出现了呕吐、低血糖、黑便及血红蛋白下降等新发临床情况。这些新发生的临床情况，照护团队认为与药物不良反应、药物相互作用、药物-疾病相互作用密切相关。经主管医生和临床药师反复讨论并调整药物治疗方案，上述情况很快被解决。经过2个月的治疗，患者各方面症状均明显好转，功能状况改善，顺利出院。

3 用药评估与药学监护

患者住院期间，经历了多次重要的药物治疗方案调整。主要包括是否选择地高辛控制心室率、非洋地黄类药物控制心室率的选择、华法林抗凝治疗与消化道出血风险的权衡、抗感染药物的选择等。临床药师通过用药评估、参加ACE多学科查房会及与医生讨论，参与了上述药物的不良反应筛查、干预和药物选择决策。现将上述合理用药问题总结如下。

3.1地高辛控制房颤和心力衰竭 临床过程：入院第15天患者持续房颤，心室率控制不满意，仍伴有心悸，在已使用β受体阻断药的情况下，次日加用地高辛0.125 mg，每天1次，帮助控制心室率。第21天下午呕吐胃内容物一次，量约50 mL，心电监护显示ST段呈“鱼钩样”改变，考虑与地高辛相关，查血药浓度并停药。第22天血地高辛浓度2.08 μg·mL-1，血钾4.91 mmol·L-1。第30天血地高辛浓度为2.38 μg·L-1。呕吐停止，心电图未再出现出现“鱼钩样”改变。第32天血地高辛浓度为0.68 μg·L-1。

药物选择及调整：根据Beers标准[3]，对于老年房颤和心力衰竭患者，均不推荐一线选用地高辛。本例患者多种用药心率控制效果不佳，经照护团队讨论，考虑到患者慢性肾病4期，谨慎选择使用小剂量地高辛。该药属于窄治疗指数药物，治疗剂量与中毒剂量很接近，诱发中毒的因素包括心肌缺血、低氧血症、酸碱失衡、电解质紊乱、甲状腺功能减退、药物相互作用等。对于老年患者而言，中毒诱因还有肌肉量随年龄下降，导致地高辛在肌肉中的分布浓度增加；此外，体内总水分下降，而地高辛为水溶性药物，也是导致其血药浓度增加的原因[4]。本例患者肾功能不全，药物消除时间可能延长。因此选择使用小剂量地高辛，剂量不足时临时追加去乙酰毛花苷的治疗方案。然而患者仍在使用地高辛第5天(入院第21天)出现恶心呕吐等疑似地高辛中毒表现，血地高辛浓度2.08 μg·mL-1，因超过推荐血药浓度(0.5～0.9 μg·mL-1)[5]，停用地高辛。此外，低钾血症也是地高辛中毒的一个诱因，患者利尿方案包括了托伐普坦和呋塞米，电解质水平是监护要点之一。

图1 患者住院期间用药情况

药物不良反应事后筛查：该患者年龄大，肾功能差，合并用药多，使用小剂量地高辛即导致血药浓度超高，出现中毒症状。可能与地高辛发生相互作用的药物有抑酸药、β受体阻断药、利尿药、抗菌药物等[6]。在本例患者治疗过程中，与血地高辛浓度升高有时间相关性的药物有美托洛尔、美罗培南和氟康唑。美托洛尔与地高辛有药效学相互作用，可能延缓窦房结或房室结传导，发生严重的心动过缓，而不是升高地高辛的血药浓度。笔者检索文献，未见美罗培南和氟康唑与地高辛有相互作用的报道。然而，氟康唑是肝药酶CYP3A4的中度抑制药，地高辛是其底物[7]，联合使用可能导致血地高辛浓度升高。

3.2房颤的心率控制 临床过程：入院后，患者心室率波动于130～140次·min-1，给予美托洛尔47.5～71.25 mg，qd，并尝试联用地高辛，心室率仍控制不佳。第38天停美托洛尔，换为地尔硫30 mg，po，tid。患者心室率控制于70～90次·min-1。约2周后患者心率再次达到120～140次·min-1。第50天加用比索洛尔2.5 mg，qd，停用地尔硫，第52天比索洛尔加量至5 mg，qd，第55天加量至7.5 mg，qd，心室率控制于80～90次·min-1。

药物选择及调整：老年人持续性房颤的治疗目标是控制心脏节律、预防卒中等栓塞事件，以改善临床症状，延缓心力衰竭出现[8]。在控制心率方面，β受体阻断药是无禁忌证的老年房颤患者的首选药。故首先选用美托洛尔控制心室率。然而患者使用较大剂量美托洛尔后，心室率控制不理想，且出现了气紧和干鸣，患者基础肺功能差，选择性较低的β受体阻断药可能加重气道痉挛，故停用美托洛尔。非二氢吡啶类钙拮抗药也可作为控制心室率的选择，换用地尔硫后心室率控制效果仍然不佳。最后选择高选择性β受体阻断药比索洛尔，心室率控制达标。胺碘酮也是维持窦性心律和控制房颤心室率的选择之一，然而通过调查用药史得知，患者既往使用胺碘酮发生心率过低，心率仅30～40次·min-1。此外，该患者肺功能差，而长期使用胺碘酮部分患者可能出现肺间质纤维化等不良反应。对该患者而言，胺碘酮不是合适选择。

3.3抗凝治疗与出血风险 临床过程：患者因持续房颤，于入院第8天起使用华法林1.25 mg，qd，行抗凝治疗。入院第12天血常规：血红蛋白115 g·L-1，白细胞计数12.43×109·L-1。患者痰培养见白念珠菌，加用氟康唑。入院第16天血国际标准化比值(international normalized ratio，INR)1.22，华法林增至2.5 mg，qd。入院第24天呕吐物隐血阳性，加用艾司奥美拉唑。INR报危急值 7.08，华法林剂量减至1.25 mg，qd。入院第26天多次呕吐胃内容物，伴暗红色血痂，加用卡络磺钠止血。血红蛋白88 g·L-1，较前下降，INR 8.02，凝血酶原时间(prothrombin time，PT)87.3 s，停用华法林。入院第27天血常规：血红蛋白78 g·L-1，白细胞计数11.45×109·L-1。胸部CT：双肺多发斑片磨玻璃影。多次查痰见念珠菌，再次加用氟康唑抗真菌治疗。入院第31天血INR 1.11，同日因外周静脉穿刺输液困难行外周中心静脉置管。入院第50天出现左上肢肿胀，考虑置管相关性血栓累及深静脉，有抗凝指征。嘱抬高患肢，加用阿哌沙班重启抗凝治疗。

药物选择及调整：患者持续房颤及深静脉血栓，有抗凝治疗指征。房颤患者抗凝治疗之前需评估血栓事件及出血风险。患者房颤脑卒中风险评分(CHA2DS2-VASc)为6分，发生血栓事件风险较高，出血风险评估(HAS-BLED)评分为4分，发生出血的风险高[9]。出血风险不是抗凝治疗的绝对禁忌证，提示需要给予出血预防措施(包括密切监测指标)。患者肾衰竭，估算肾小球滤过率(eGFR)为16.04 mL·min-1·(1.73 m2)-1，不宜使用达比加群和利伐沙班。且老年患者使用华法林出血风险甚至低于新型抗凝药，INR目标值为2.0～3.0。患者服用华法林1周，INR未达标，增加华法林剂量后1周再次复查，INR显著增高，达7.08，并出现消化道出血，暂停抗凝治疗。究其原因，首先，华法林极易与其他药物发生相互作用，这与其代谢有关。华法林主要通过肝药酶CYP2C9代谢，也通过肝药酶CYP3A4、CYP1A2、CYP2C19代谢，是可能发生相互作用最多的药物之一。回顾患者全部用药，其中同时使用的地高辛和氟康唑均与华法林存在明确相互作用，可能增强华法林的作用强度。氟康唑是肝药酶CYP2C9强抑制剂，《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[10]中将其归类到高度可能增强华法林作用组。有报道称，华法林与氟康唑合用，致患者INR升高到9，并出现自发性上呼吸道血肿的罕见情况[11]。娄莹等[12]对华法林剂量预测建模发现，年龄、体质量、身高、VKORC1、CYP2C9、CYP4F2基因多态性、合并使用地高辛及胺碘酮等因素对华法林剂量的影响差异有统计学意义(P<0.05)。其次，多学科团队对患者的营养评定结果为轻度蛋白质营养不良，其血清白蛋白稍低于正常水平，而华法林口服生物利用率接近100%，吸收后的蛋白结合率高，为98%～99%，白蛋白低有可能导致游离华法林增加，INR升高。而患者在院期间营养状况相对稳定，使华法林作用突然增强的可能性小。发生华法林致消化道出血后，严重增加了患者再次使用华法林的顾虑。因此，医生和临床药师再次考虑新型口服抗凝药，选择了对受肾功能限制最小的阿哌沙班进行抗凝治疗，继续严密监测可能的出血风险。

3.4抗真菌药物的选择 临床过程：第13天患者咯拉丝样痰，痰培养见白念珠菌，血常规：白细胞计数12.43×109·L-1，中性分叶核粒细胞70%，加用氟康唑抗真菌治疗。第17天加用美罗培南。多次复查痰培养，均显示少量白念珠菌，血常规：白细胞计数10.87×109·L-1，中性分叶核粒细胞75.3%，且抗真菌疗程达到2周，停用氟康唑。后患者仍有咳嗽，痰不多，但不易咯出，白细胞再次升高到14.38×109·L-1，中性分叶核粒细胞百分率77.3%，胸部CT提示双肺多发斑片磨玻璃影，故再次进行抗真菌治疗。

药物选择与调整：在抗真菌药物中，伊曲康唑会抑制P糖蛋白转换，明显增加血地高辛浓度，伏立康唑是肝药酶CYP3A4强抑制剂，与地高辛发生相互作用风险更大。伏立康唑也是CYP2C9和CYP2C19强抑制剂，可导致血华法林浓度增加。伊曲康唑和伏立康唑注射剂中赋形剂主要经肾排泄，因此两者对肾功能要求较高，不宜用于肌酐清除率<30 mL·min-1(伊曲康唑)和<50 mL·min-1(伏立康唑)患者，不适用于本例患者。氟康唑与地高辛和华法林的相互作用如前所述。综合上述原因，再次进行抗真菌治疗时，地高辛和华法林均已停用，仍然选择了氟康唑。

4 临床药师对老年多病共存多重用药管理的作用

20世纪90年代ACE单元从美国发展起来，多个研究和系统评价证实了其在减少功能下降、帮助患者重返疾病之前状况的效果[13]。在ACE工作模式下，临床药师独立进行药学查房，于床旁对患者及其照护者进行用药教育，在团队查房时，与其他团队成员分享药物治疗需要调整和重点监护的部分。

对老年患者而言，定期进行药物治疗方案评估是高质量照护的重要内容，至少每年进行一次全面的药物方案评估。具有危险因素的情况尤其需要重视，包括长期服用≥4种药物的患者，近期有住院的患者，治疗方案包括高风险用药的患者等。已经出现的不良反应，临床药师通过对可疑药物判断、不良反应性质和严重程度，评估对患者疾病和功能的影响，再对治疗方案进行相应的调整。本案例展示了多病共存老年住院患者多重用药的复杂性与合理用药的挑战性。ACE单元的临床药师，在多学科团队中，通过发挥药师的专业优势，并充分利用团队的长处，为复杂的老年人多重用药提供了更合理的用药方案，改善了住院老年患者的照护质量。ACE单元在老年医学发展成熟的国家已经被广泛使用，在中国，老年人急性期医疗照护的水平亟待提高，跨学科团队合作模式是一个重要的努力方向。