白细胞介素-41在免疫及炎症性疾病中的研究进展

李 倩，付丽新，陈 涛△

(1.遵义医科大学，贵州 遵义563000；2.成都市第二人民医院皮肤科，四川 成都610017)

白细胞介素(interleukin，IL)-41是近年来新发现的细胞因子，主要在屏障组织及脂肪组织等多种人体组织中表达[1,2]。Nishino等[3]在2004年首次报道了一种新型的神经营养因子Meteorin，主要表达于中枢神经系统，具有调节神经胶质细胞分化和轴突网络形成的功能。随后有学者利用生物信息学技术发现了与Meteorin共享40%同源基因的小分子分泌蛋白，是Meteorin的类似转录本，由于其序列相似性，故将其命名为Meteorin-like(即IL-41)，而IL-41在神经营养功能方面也与Meteorin类似[4,5]。作为一种可由多种细胞类型分泌的免疫调节介质，IL-41在银屑病、炎症性肠病、炎症性关节病、过敏性哮喘等疾病的发病机制中起重要作用，有望成为多种免疫及炎症性疾病的治疗靶点。

1 IL-41的分子结构

IL-41基因位于人类17q25.3染色体和小鼠11qE2染色体上，编码含有311个氨基酸的蛋白质，其氨基酸序列与小鼠IL-41蛋白有77%的同源性[4,5]。根据蛋白序列的生物信息学分析显示IL-41蛋白的NH2末端是由45个氨基酸组成的信号肽区域，由于不存在任何跨膜区，经过一系列的加工后，在分泌时形成了包含266个氨基酸的成熟蛋白[6]。蛋白质的糖基化过程赋予了其重要的功能。在小鼠IL-41蛋白的103位氨基酸处有一个潜在的N-糖基化位点，然而在人类IL-41蛋白中并未发现该位点，这表明小鼠IL-41蛋白的糖基化在其功能上可能并不起核心作用，可能是两者在功能上呈现显著差异性的关键原因[6]。

2 IL-41的表达和调控

虽然IL-41与Meteorin在基因序列上有40%的同源性，但其在表达模式上具有显著的差异性。根据原位杂交检测发现，不同于其同源物Meteorin在中枢神经系统的特异性表达，在小鼠和人体的血液、心脏、肝脏、脾脏、神经组织、脂肪组织、屏障组织等均可检测出IL-41的表达，同时IL-41在神经组织中的表达水平远不及其他部位[6～9]，而巨噬细胞中IL-41的表达则与其特定的激活模式有关[1]。

Ushach等[10]用多种细胞因子作用于小鼠M2型巨噬细胞后，通过检测其上清液中IL-41的含量，发现IL-41的表达受其他细胞因子调控，例如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-12 等可诱导巨噬细胞中IL-41的表达，干扰素-γ (IFN-γ)和转化生长因子-β(TGF-β)则可抑制其表达。需要注意的是，TNF-α是调节巨噬细胞中IL-41表达的最有效的诱导因子。另一方面，IL-41也可反过来调控巨噬细胞中IL-10、IL-6等细胞因子的产生。这些结果表明，IL-41可能是一种与免疫及炎症反应相关的细胞因子，而有关调控IL-41表达的机制还需进一步深入研究。

3 IL-41的受体及其信号通路

IL-41可在多种细胞类型中表达，包括神经细胞、脂肪细胞、巨噬细胞和骨骼肌细胞等[1,2,4]。目前的一些研究已经探索了介导IL-41功能的细胞内信号通路，而由IL-41诱导的信号通路及产生的生物学效应因细胞类型而异。在神经细胞中，IL-41与同源物Meteorin均可通过诱导Janus激酶-信号转导及转录激活因子3通路的激活，从而促进胶质细胞分化[5,11]。有报道称IL-41可通过腺苷酸活化蛋白激酶或过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome-proliferators-activated receptor，PPAR)δ依赖信号通路改善脂质诱导的小鼠骨骼肌炎症，表明以上信号通路在IL-41对骨骼肌炎症反应的抑制过程中发挥重要作用[12]。此外，IL-41蛋白通过诱导STAT3信号通路的磷酸化，促进巨噬细胞向抗炎表型分化，而STAT3抑制剂也可反过来消除IL-41诱导的抗炎标志物的表达[13]。在脂肪细胞中，IL-41可显著调节脂肪细胞分化、改善脂质代谢和抑制炎症相关基因的表达，并通过上调PPARγ改善胰岛素抵抗[14]。尽管IL-41调控了多条细胞内信号通路，但与IL-41直接相互作用的受体类型及数量目前尚不清楚。

4 IL-41的生物学功能

已有研究表明，IL-41是一种在炎症反应过程中发挥作用的细胞因子，并可能参与机体免疫调节[10]。Rao等[2]通过向小鼠注射腺病毒载体蛋白，发现IL-41促进了IL-10、TGF-β等抗炎细胞因子的表达，而促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β等表达则适度降低。Ushach等[10]研究进一步发现，与野生型小鼠相比，IL-41基因敲除小鼠对脂多糖诱导的休克高度敏感以及促进了年老小鼠炎症病变的进展。Jung等[12]通过基因工程小鼠模型发现，IL-41可以降低IL-6、TNF-α和单核细胞趋化因子-1等炎症因子的表达，此外还可通过PPARδ途径改善棕榈酸盐诱导的炎症，这进一步证实了IL-41的抗炎作用。

在免疫功能方面，IL-41可通过调节细胞因子和趋化因子的产生参与各种类型的免疫反应。Rao等[2]研究表明，重组IL-41蛋白通过刺激嗜酸性粒细胞依赖性的IL-4表达增加和M2型巨噬细胞活化，促进白色脂肪组织褐变，表明其在免疫-脂肪相互作用中的调节效应。另外一些研究表明[1,2]，IL-41的表达在一些炎症和免疫相关疾病中上调，调节免疫细胞聚集和炎症因子释放，提示IL-41可能参与多种人类疾病的发生、发展。

5 IL-41与免疫及炎症性疾病的关系

5.1 IL-41与皮肤炎性疾病银屑病是一种由慢性免疫介导的皮肤病。目前观点认为，皮肤真皮层中多种异常浸润的细胞因子可促使银屑病角质形成细胞过度增殖从而导致皮损处出现表皮增厚、炎性细胞浸润等组织学特征[15]。Ushach等[1]研究发现寻常型银屑病、特应性皮炎患者皮损处IL-41mRNA表达均上调，尤其在寻常型银屑病中表达更为显著。此外，通过进一步研究发现IFN-γ可强烈诱导角质形成细胞中IL-41的表达，由此推测IL-41在银屑病中的过表达可能与该疾病的辅助性T细胞性质有关[1]。

目前研究已经证实银屑病和特应性皮炎具有强烈的遗传性，多个人类基因组筛查已经确定了这两种疾病之间的四个重叠易感位点:1q21、3q21、17q25和20p[16,17]，表明共同候选基因参与了银屑病和特应性皮炎的皮肤炎症过程。此外，有研究发现IL-41 基因位于银屑病、特应性皮炎易感位点之一(人类染色体17q25)[5]。这些结果进一步提示IL-41可能是参与上述两种疾病发病机制的一个强有力的候选因子，具体作用有待进一步阐明。

5.2 IL-41与炎症性关节病炎症性关节病是一组主要累及关节及周围软组织的炎性疾病，主要包括银屑病关节炎、类风湿关节炎等。目前多项研究表明，在炎症性关节病的发生与发展过程中，细胞因子发挥了关健作用。Bridgewood等[18]研究发现银屑病关节炎、类风湿关节炎患者滑膜液中IL-41含量均增加，此外，TNF和IL-17A或IL-17F刺激的协同作用也可诱导滑膜成纤维细胞中IL-41表达上调。由于炎症过程的复杂性，IL-41在炎症性关节病炎症反应中的确切作用及具体机制仍有待进一步研究。

5.3 IL-41与炎症性肠病炎症性肠病是一种由多因素相互作用导致的慢性肠道炎性疾病，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。免疫反应失调引起的慢性肠道粘膜炎症在炎症性肠病的发病中起核心作用。Li等[19]通过构建IL-41基因敲除小鼠模型，发现肠上皮细胞中IL-41的缺乏会下调肠道抗菌肽的分泌，而对体重、结肠长度和肠通透性等无明显影响，这表明IL-41在调节肠道抗菌肽分泌方面发挥作用，有助于维持肠道稳态。Zuo等[20]研究发现，克罗恩病患者肠系膜脂肪组织中IL-41的表达水平明显高于健康对照组，给予IL-41治疗特异性基因敲除小鼠的结肠炎后，小鼠结肠组织炎症评分明显改善、促炎因子水平显著降低。此外还发现IL-41可通过激活STAT5/PPARγ信号通路，改善脂肪细胞功能，减少巨噬细胞浸润和炎症反应，从而减轻肠系膜脂肪组织损伤[20]，表明IL-41在实验性小鼠结肠炎中具有抗炎作用。Gholamrezayi等[21]研究进一步发现，溃疡性结肠炎和克罗恩病患者血清中IL-41水平低于健康对照组，且与血清中TNF-α、IL-6等呈负相关。另外一项研究报道IL-41对葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎具有保护作用，而这种保护作用可能是由于IL-41对肠上皮细胞自噬的调节，同时IL-41的缺乏可通过抑制结肠炎的自噬水平以及改变局部炎症因子的表达，从而加重肠道炎症[22]。这些动物实验结果提示IL-41与炎症性肠病密切相关，可抑制小鼠结肠炎发展，然而IL-41和人类结肠炎之间的关系还需要进一步的研究来证实。

5.4 IL-41与呼吸系统疾病慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以非可逆性气道阻塞为特征的慢性炎症性肺部疾病。近些年来，人们对细胞因子介导的炎症在COPD发病机制中的作用越来越感兴趣。有研究报道[23]，慢性阻塞性肺病急性加重期血浆中IL-41水平高于健康对照组，且与C反应蛋白呈正相关，随着炎症的控制，IL-41水平逐渐降低。这些结果提示IL-41在循环中的水平与体内的炎症反应有关，或许可以作为评估COPD病情严重程度的指标，而具体机制还有待进一步探索。

过敏性哮喘是一种以气道炎症和高反应性为特征的慢性疾病。目前研究表明，过敏性哮喘通常是由Tp介导的免疫紊乱引起的气道炎症[24]。Gao等[25]研究发现，在哮喘患者和尘螨提取物诱导的过敏性哮喘小鼠血清中IL-41均显著升高，IL-41给药治疗小鼠模型后，支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等炎症细胞浸润显著减少。考虑到IL-41是在Tp细胞因子IL-4和IL-13的作用下被释放的[10,26]，IL-41在过敏性炎症反应中表达上调，阻止过敏性哮喘的发展，故认为IL-41可能是通过负反馈抑制实验性变应原诱导的过敏性哮喘炎症反应[25]。在过敏性哮喘中，树突状细胞(dendritic cell，DC)通过处理抗原诱发Tp细胞免疫应答[27]。除了在体内研究中显示IL-41可通过抑制DC介导的免疫反应减轻过敏性哮喘气道炎症，在体外研究中发现IL-41也可抑制DC成熟和抗原提呈能力，降低过敏性哮喘DC-Tp轴的活性，从而减轻过敏性哮喘的炎症反应，表明在体内与体外研究中，IL-41均可抑制DC的积累和成熟，是DC介导的适应性免疫反应的关键负性调控因子[25]。此外，与小鼠模型中观察到的抗炎效应一致，在人体外三维气道模型中，IL-41也表现出保护作用[25]。上述研究结果揭示了IL-41是一种具有抗炎活性的免疫调节因子，在DC介导的过敏性哮喘Tp炎症反应中发挥保护作用，可能成为过敏性哮喘新的治疗靶点。

5.5 IL-41与心血管疾病冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)是以动脉粥样硬化为发病基础的疾病，免疫和炎症反应可参与动脉粥样硬化，导致脂质在动脉壁沉积。一些临床研究发现，CHD患者血清中IL-41水平低于对照组，且与C反应蛋白、TNF-α等促炎指标及病情严重程度呈负相关[28,29]，这意味着IL-41在CHD的诊断方面具有重要价值，并且有可能成为评估CHD疾病严重程度的预测因子。已有研究表明，M1巨噬细胞参与动脉粥样硬化斑块的形成与发展,促进炎症反应, 而M2巨噬细胞由于其抗炎特性可能有保护作用[30]，故推测IL-41的降低可能会削弱M2巨噬细胞的活化，增强M1巨噬细胞的炎症反应，最终加速了动脉粥样硬化的发展[28]。这些结果提示IL-41可能对CHD具有治疗潜力，还需进一步探索IL-41在动脉粥样硬化病理过程中的作用和机制。

5.6 IL-41与其他炎性疾病脓毒症是一种可累及多系统的综合征，其发病机制极为复杂，包括炎症反应失调、免疫及凝血功能障碍等病理过程[31]。Ushach等[10]在IL-41基因敲除小鼠模型中发现其发育和繁殖能力无明显异常，而在脂多糖诱导的脓毒症模型中却表现出免疫系统异常，包括血浆中细胞因子和趋化因子分泌失调及炎症环境改变。这些结果表明在脓毒症动物模型中，IL-41可能具有平衡体内炎症功能。

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一种常见的内分泌代谢紊乱疾病。随着对PCOS的深入研究，越来越多的研究表明免疫炎症机制与PCOS的发病有关。在一项病例对照研究中，Fouani等[32]发现与健康人相比，PCOS患者血清中IL-41水平较低，且与炎症指标C反应蛋白呈负相关，这项研究提示IL-41可能参与了PCOS的发病，但其进一步的作用机制尚不明确。

肥胖症是一种脂肪组织异常堆积的慢性低度炎性疾病，其诱发的炎症虽有炎症介质的升高，但并无红肿热痛的表现[33]。既往研究通过比较正常体重健康受试者与肥胖患者血清中IL-41表达水平，发现后者血清中IL-41表达水平较低，而经腹腔镜下袖状胃切除术后，IL-41水平显著升高[34]。然而Alkhairi等[35]报道了不一致的结果，即发现在肥胖人群血清中IL-41水平显著高于非肥胖人群。综上所述，IL-41在肥胖人群血清中的表达水平存在相反结论，这些结果的差异可能是由于临床研究中许多影响因素造成的，在今后的研究中还需要进一步的大样本临床研究来证实。

6 小结

综上所述，IL-41可广泛表达于多种人体组织，是一种具有抗炎活性的新型免疫调节细胞因子。大量研究表明，IL-41可促进神经突生长、调节脂质代谢、平衡炎症反应、调控免疫应答过程，与多种免疫及炎症相关性疾病的发病密切相关，是一个有前途的生物标志物。然而IL-41在不同疾病及组织中的表达模式仍存在差异性，例如IL-41在克罗恩病肠系膜脂肪组织、过敏性哮喘血清中的高表达与其动物模型中的抗炎效应似乎不一致，故推测IL-41在某些人类疾病中表达上调是否为一种代偿性反应。在今后的研究工作中，还需进一步探索与IL-41作用的受体、信号转导机制以及在相关疾病中的作用机制，以开发出一种新的基于IL-41的治疗策略。